Marie-José van Hoof

Samenvatting

Trauma en verlies lijken vaak ten grondslag te liggen aan zowel psychopathologie als onveilige gehechtheid. Beide gaan vaak samen met emotieregulatieproblemen. Om de samenhang tussen gehechtheid, psychopathologie en emotieregulatie nader te onderzoeken, beoordeelden we bij 85 adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde posttraumatische stressstoornis (csa-ptts), klinische depressie en gezonde controles, de gehechtheidsrepresentatie, psychische symptomen, aandachtsbias en emotionele gezichtenverwerking. Ook zochten we naar samenhang tussen onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid (Ud) en een algemene psychopathologiefactor (gpf), en grijze stof (volume), witte stof (banen) en functionele hersenconnectiviteit in rust (rsfc) in de gehele groep. De hierboven genoemde klinische groepen verschilden niet significant qua psychopathologie en onverwerkt trauma of verlies, maar wel qua coherentie van denken. De ‘cannot classify’ subcategorie (Ud/cc) was overgerepresenteerd in de csa-ptts-groep. Deze groep had een negatieve aandachtsbias voor neutrale en angstige gezichten, de groep adolescenten met een angst- en/of depressieve stoornis alleen voor angstige gezichten. Er werden geen verschillen gevonden in emotionele gezichtenverwerking tussen diagnostische groepen. We vonden een unieke relatie van onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid en een algemene psychopathologiefactor met grijzestofvolume, wittestofbanenintegriteit en functionele connectiviteit van de hersenen in rust voor onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid. Onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid was geassocieerd met lateralisatie van het brein naar links qua amygdala-functionele connectiviteit van de hersenen in rust en volume van de hippocampus.

Unresolved-disorganized attachment,
psychopathology, and the adolescent brain

Abstract

Trauma and loss often seem to be causal to psychopathology as well as insecure attachment, which both often go along with emotion regulation problems. To investigate the relationship between attachment, psychopathology and emotion regulation problems we assessed attachment representation, psychopathological symptoms, attentional bias and emotional face processing among diagnostic groups in 85 adolescents with sexual abuse related posttraumatic stress disorder (csa-ptsd), clinical depression, and healthy controls. We also correlated unresolved-disorganized attachment representation (Ud) and a general psychopathology factor (gpf) to grey matter (volume), white matter (tracts) and resting state functional brain connectivity (rsfc) in the entire sample. The abovementioned clinical groups did not significantly differ in psychopathology and unresolved trauma or loss, but they did in coherence of mind. The ‘cannot classify’ subcategory (Ud/cc) was overrepresented in the csa-ptsd group (csa-ptsd). This group had a negative attention bias for neutral and fearful faces, the anxiety/depressive disorders group only for fearful faces. No differences were found for emotional face processing among diagnostic groups. We found a differential relationship of unresolved-disorganised attachment and a general psychopathology factor to grey matter volume, white matter integrity of white matter tracts and resting state functional connectivity for unresolved-disorganised attachment. Unresolved-disorganized attachment was associated with lateralization of the brain to the left with regard to amygdala resting state functional connectivity and hippocampal volume.

Inleiding

Bij adolescenten zijn angst- en depressieve stoornissen en zeker posttraumatische stressstoornis na seksueel misbruik ernstige aandoeningen, die vaak comorbide voorkomen. Snelle, effectieve behandeling is nodig, maar niet altijd voorhanden. Het is daarom belangrijk onderzoek te doen naar onderliggende hersenmechanismen om unieke en overlappende factoren in deze aandoeningen te identificeren. Meer inzicht in deze factoren zou theorie en praktijk van behandeling kunnen veranderen. De uitgangsvraag van mijn proefschrift was dan ook: ‘hoe hangen zowel psychopathologie als gehechtheid samen met hoe de hersenen van jongeren gevormd zijn en functioneren?’ Verheldering van neurobiologische mechanismen, onderliggend aan gehechtheid, trauma en emotieregulatie, zou kunnen helpen om 1) atypische ontwikkeling en gedrag te begrijpen; 2) Het beloop van psychopathologie en neurale plasticiteit te identificeren; 3) de dagelijkse (klinische) praktijk en toekomstig wetenschappelijk onderzoek te informeren.

In dit artikel geef ik achtergrondinformatie over een aantal belangrijke concepten in mijn proefschrift. Vervolgens zet ik bevindingen op een rij van vijf deelonderzoeken die betrekking hadden op de uitgangsvraag. Daarna volgt een reflectie op deze bevindingen in samenhang met elkaar. Beperkingen en klinische implicaties van dit onderzoek komen aan bod.

Belangrijke concepten in dit proefschrift

Er liggen uiteenlopende concepten ten grondslag aan dit proefschrift, die deels overlappen, maar tegelijk heel verschillend zijn (bijvoorbeeld posttraumatische stressstoornis versus onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid c.q. onverwerkt trauma of verlies), hetgeen niet tot in detail bekend verondersteld kan worden bij het lezerspubliek. Bovendien heeft de omschrijving van deze concepten zowel statistische implicaties voor bijvoorbeeld analyse van de neuro-imaging gegevens (zoals puberteitsstadium), als dat ze de interpretatie van statistisch significante bevindingen beïnvloedt (zie discussie gebruik van categorale versus dimensionale gehechtheidsvariabelen). Ik licht derhalve de belangrijkste concepten hieronder toe.

Adolescentie en puberteit

Lichamelijke veranderingen van adolescenten induceren in uiteenlopende puberteitsstadia metabole, hormonale en neurale disbalans. Adolescenten staan open voor nieuwe uitdagingen, maar zijn ook kwetsbaar voor problemen in emotieregulatie, ouder-kindinteractie en ontwikkeling zelf (Blakemore, 2012; Obsuth e.a., 2014). Gedurende de adolescentie ontstaan veel psychiatrische stoornissen, die op hun beurt weer met rijpingsprocessen interfereren. Angststoornissen gaan vaak vooraf aan depressie in de adolescentie (Paus, Keshavan, & Giedd, 2008). Depressie in de adolescentie voorspelt andere psychische stoornissen in de volwassenheid, bijvoorbeeld angststoornissen en middelenafhankelijkheid (Thapar e.a., 2012).

Diagnostische classificaties

De prevalentie van ptss gedurende het leven in adolescenten van 13 tot 18 jaar oud is 5% (Merikangas e.a., 2010), waarbij de stoornis vaker voorkomt bij meisjes dan bij jongens (8% versus 2,3%) en toenemend met de leeftijd (Kessler e.a., 2012). Het type gebeurtenis en de intensiteit van de blootstelling bepalen de mate waarin iemand ptss ontwikkelt. ptss bij kinderen en adolescenten presenteert zich anders dan bij volwassenen (Van der Kolk, 2014). Daarom zijn er leeftijdspecifieke kenmerken voor sommige symptomen (Cloitre e.a., 2009). Traumatische re-enactment en impulsief en agressief gedrag komen vaker voor bij adolescenten. Er is weinig onderzoek in deze doelgroep naar herhaaldelijk trauma. De American Academy of Child and Adolescent Psychiatry publiceerde de richtlijn ‘Practice Parameters for the Assessment and Treatment of Children and Adolescents with Posttraumatic Stress Disorder’ (2010). De Nederlandse Zorgstandaard posttraumatische stressstoornis (ook bij kinderen en jeugdigen) wordt hopelijk dit jaar geaccordeerd.

Depressie en angst komen vaak voor in de adolescentie (10% respectievelijk 20-24%) (Kessler e.a. , 2012). Depressie en angststoornissen komen vaak samen voor, tot 50% bij adolescenten (Essau, 2008). Depressieve en angststoornissen hebben veel klinische overlap wat betreft fenomenologie en type behandeling, reden om ons af te vragen of deze stoornissen veroorzaakt worden door gemeenschappelijk neurale correlaten (Van den Bulk, 2015). Comorbiditeit is geassocieerd met grotere ernst (Kessler, e.a., 2012; 2014), door algeheel slechter functioneren, schoolproblemen en het risico op suïcide (Lewinsohn, Gotlib, & Seeley, 1995). Eenmaal volwassen hebben depressieve en angstige adolescenten twee tot drie maal meer kans op het nogmaals meemaken van een depressieve of angstige periode (Pine e.a., 1998). In deze dissertatie is de term klinische depressie gebruikt voor de hele groep adolescenten met een depressieve stoornis en/of een angststoornis met een subklinische depressie.

Gehechtheid en psychopathologie

Menselijke interactie wordt beïnvloed door gehechtheid via in de gehechtheidsrelatie aangeleerde emotieregulatie. De gehechtheidstheorie gaat er vanuit dat een kind in interactie met gehechtheidsfiguren (ouders en/of verzorgers) van jongs af aan leert eigen emoties te reguleren door het vormen van interne concepten van zichzelf en anderen (Bowlby, 1969/1982; 1988; Van Rosmalen, 2015). Ainsworth voegde daar de observatie aan toe dat kinderen van jongs af aan systematisch gebruikmaken van verdedigingsstrategieën als verzorgers hun vrees of stress onvoldoende weten te sussen (Salter, Ainsworth & Bell, 1970). Deze aanpassingen betreffen veranderingen in aandacht en expressie van affect. Interactie tussen de neurobiologische aanleg van een kind en zijn opvoeding bepaalt vervolgens hoe een kind zich ontwikkelt. Is die opvoeding voorspelbaar en warm, kil en afstandelijk of overbeschermend, gaat die opvoeding gepaard met te hoge prestatiedruk of rolomkering? Een kind wordt daarnaast negatief beïnvloed door traumatiserende ervaringen, zoals kindermishandeling of -verwaarlozing of seksueel misbruik. Deze ervaringen kunnen bepalen of bepaalde genen aan- of juist uitgezet worden, veranderen daarmee het immuunsysteem, en kunnen mede zo de lichamelijke gezondheid negatief beïnvloeden (Van der Kolk, 2014). Deze ervaringen kunnen ook maken dat emoties moeilijk te reguleren blijken, er psychiatrische symptomen ontstaan, en dat als het trauma of verlies onverwerkt blijft, de gehechtheid onveilig of zelfs gedesorganiseerd raakt (Felitti e.a., 1998; Teicher, e.a., 2016). Main, Kaplan en Cassidy (1985) vonden een manier om door linguïstische analyse gehechtheidsrepresentaties te beschrijven wanneer volwassenen over hun gehechtheidservaringen spreken in het gehechtheidsbiografisch interview (Engels: Adult Attachment Interview). Beijersbergen (2008) valideerde dit gehechtheidsbiografisch interview ook voor adolescenten. Voor een beschrijving van diagnostiek van gehechtheid zie Van Hoof (2017).

Gezien de weerslag van nare gebeurtenissen, zoals mishandeling en verlies, op gehechtheid, emotieregulatie en psychopathologie (Lyons-Ruth e.a., 2006) zou je verwachten dat nare ervaringen in de kindertijd (Adverse Childhood Experiences; Felitti e.a., 1998; Anda e.a., 2006) systematisch geïnventariseerd worden in de (kinder)psychiatrie. Dat is echter nog lang niet altijd het geval, hoewel er meer besef komt van het belang om nare ervaringen in de kindertijd uit te vragen. De koppeling met het nagaan van gehechtheidsrepresentaties en de interactie tussen gehechtheid en nare gebeurtenissen moet veelal nog gelegd worden, zowel door onderzoekers als clinici (Van der Kolk, 2014; Teicher & Samson, 2016). De wel gehanteerde Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (dsm)-begrippen ‘reactieve gehechtheidsstoornis’ en ‘ontremde sociale contactstoornis’ (Scheper e.a., 2016) zijn helaas niet gebaseerd op de gehechtheidstheorie (Van IJzendoorn & Bakermans-
Kranenburg, 2003).

De categorale indeling in classificaties volgens de dsm heeft vooralsnog niet geleid tot traceerbare, afgebakende, onderliggende etiologie. Het ontbreken hiervan heeft mede geleid tot onderzoek naar het bestaan van een algemene psychopathologiefactor (General Psychopathology Factor, gpf; Lahey e.a., 2012; Caspi e.a., 2014). In het onderhavige proefschrift wordt daarom gepoogd naast categorale classificaties ook dimensionele complementaire en onderliggende constructen te identificeren, zoals gehechtheidsrepresentaties en een gpf.

De dsm-5 (apa, 2013) noch de icd (World Health Organization, 2018) hebben de op gehechtheid gebaseerde gedragsmatige, affectieve, lichamelijke, gedesorganiseerde en psychosociale gevolgen van trauma en verlies geïntegreerd. Het is de vraag of dat wel zou kunnen. Onderzoek zou zich moeten richten op 1. onderliggende hersenmechanismen bij trauma, gehechtheid en emotieregulatie en hun interactie; 2. differentiatie tussen gehechtheidsrepresentaties en psychiatrische stoornissen gedurende de levensloop; 3. toepassen van neurobiologische bevindingen in de klinische praktijk.

Seksueel misbruik en gehechtheid

Seksueel misbruik in de kindertijd komt vrij vaak voor (10% prevalentie wereldwijd; Stoltenborgh e.a., 2011) en heeft direct een desastreus effect op de lichamelijke en psychosociale ontwikkeling van een kind, maar ook via immunologische en epigenetische gevolgen (Caspi e.a., 2002; McGowan e.a., 2009). De kans op transgenerationele overdracht en (psycho)pathologie neemt daarmee eveneens toe (Putnam, 2003). Het is daarom belangrijk dat de gevolgen van seksueel misbruik worden achterhaald, bijvoorbeeld voor de gehechtheidsrepresentaties. Vaak is er niet alleen sprake van seksueel misbruik, maar doen zich ook andere vormen van mishandeling en verwaarlozing voor, cumulerend in een posttraumatische stressstoornis met dissociatie volgens de dsm-5, ofwel een complexe posttraumatische stressstoornis volgens de icd-11 (Ford, 2015; Perkonigg e.a., 2016). In dit proefschrift wordt uitgegaan van de veronderstelling dat niet het trauma op zichzelf, maar de gevolgen ervan de impact van het trauma voor het individu bepalen: incoherentie van denken of het onverwerkt zijn van het trauma, psychiatrische ziekte of lichamelijke gevolgen van het misbruik en omgevingsfactoren modereren die impact. Samen met Liotti (2004) veronderstelden we dat trauma, dissociatie en onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid verschillende uitingsvormen van hetzelfde fenomeen zijn, gekenmerkt door lage coherentie van denken en uiteenlopende psychologische mechanismen, zoals onthechting (bijvoorbeeld depersonalisatie of afstomping van gevoelens) of compartimentalisatie (zoals onverklaarde neurologische symptomen, hypnotische fenomenen, verschillende identiteiten en amnesia).

Het concept gehechtheid vraagt kortom om verheldering en meetbare toepasbaarheid in de klinische praktijk. Het bestuderen van hersenmechanismen zou daaraan kunnen bijdragen. Welke hersenmechanismen liggen ten grondslag aan gehechtheid en welke aan psychopathologie? Bepalen gehechtheid en psychopathologie mede hoe een belangrijke ontwikkelingstaak in de adolescentie, als autonomie verwerven en zich losmaken van ouders, verloopt? Hoe zijn gehechtheid en psychopathologie aan hersenvolume en -activiteit te relateren? Meer inzicht in neurobiologische mechanismen van ontwikkeling en functioneren van kinderen en adolescenten kan helpen om typische en atypische ontwikkeling en gedrag te begrijpen.

De deelonderzoeken

Een vijftal onderzoeken werd uitgevoerd om meer licht op deze ingewikkelde samenhang te werpen.

Deelonderzoek 1: Psychiatrische symptomen en gehecht­heidsrepresentaties bij adolescenten in diagnostische groepen

In het eerste deelonderzoek beschreven we psychiatrische symptomen en gehechtheidsrepresentaties van drie groepen adolescenten, twee klinische groepen (met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss respectievelijk klinische depressie, dat wil zeggen angst- en/of depressieve stoornis) en een niet-klinische groep, en vergeleken deze groepen onderling. Ook onderzochten we de associatie tussen psychiatrische symptomen en de dimensionele scores van coherentie van denken en onverwerkt verlies of trauma op het gehechtheidsbiografisch interview. We onderzochten posttraumatische stress met behulp van een traumavragenlijst (de Traumatic Symptom Checklist for Children; Briere, 1996), dissociatieve symptomen met behulp van zelfrapportage op de Adolescent-Dissociative Experiences Scale (Armstrong e.a., 1997) en depressieve klachten met behulp van de Children’s Depression Inventory (Kovačs, 1992).

Ten eerste vonden we dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid (Ud) het vaakst voorkwam in de seksueel-misbruikgroep, vergeleken met zowel de klinisch depressieve groep als de niet-klinische controlegroep. Dit had vooral te maken met overrepresentatie, dat wil zeggen vaker dan verwacht voorkomen, van onverwerkt trauma en ‘cannot classify’-classificaties (u/cc) in de categorie Ud. Ten tweede correleerden psychiatrische symptomen wel met onverwerkt trauma of verlies, maar niet met coherentie van denken. Ten derde scoorde onverwerkt trauma of verlies het hoogst en coherentie van denken het laagst in de seksueel-misbruikgroep, vergeleken met de klinisch depressieve en de niet-klinische controlegroep. Alleen coherentie van denken onderscheidde de seksueel-misbruikgroep van de klinisch depressieve groep en controlegroep, gecorrigeerd voor leeftijd, iq en psychiatrische symptomen. De onverwerkt trauma- of verliesschaal onderscheidde beide klinische groepen van controles.

Het viel op dat alle adolescenten in de seksueel-misbruikgroep ptss hadden. Daarnaast hadden zowel adolescenten met seksueel misbruik als die met een klinische depressie hoge scores voor posttraumatische stress, dissociatie en depressieve symptomen. Ook was er sprake van overwegend ernstig, repetitief en/of langdurig seksueel misbruik, soms groepsverkrachting en vaak ook emotioneel misbruik of verwaarlozing, fysieke mishandeling, verliezen, gepest zijn en andere traumatische ervaringen. Enkele adolescenten uit de klinisch depressieve groep bleken ook andere traumatische ervaringen te hebben dan seksueel misbruik. De veelheid aan psychiatrische symptomen en traumatische en verlieservaringen, relationele en zelf-organisatieproblemen wijst erop dat er niet alleen sprake was van ptss in de seksueel-misbruikgroep, maar vermoedelijk zelfs van de icd-11-diagnose complexe ptss (World Health Organization International Classification of Diseases, 11e editie, 2018; Ford, 2015; Olff, 2015) of in elk geval ‘Posttraumatische stressstoornis met prominente dissociatieve symptomen’ (dsm-5; American Psychiatric Association [apa], 2013). Reden dat in onze studie onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid onderscheidend was voor de seksueel-misbruikgroep kan zijn dat er voorafgaand een al bestaande incoherente manier van denken was in samenhang met een insensitieve opvoeding, óf dat de ernst en complexiteit van de traumatische ervaringen en psychiatrische symptomen met een overrepresentatie van ‘cannot classify’-classificaties en lage coherentie van denken tot onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid geleid heeft. Tevens zou dit kunnen betekenen dat complexe posttraumatische stressstoornis en onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid (deels) overlappen of vanuit een ander perspectief hetzelfde klinische fenomeen beschrijven. Dat zou nader onderzoek vergen.

Uit onze studie bleek onverwerkt verlies of trauma geassocieerd te zijn met posttraumatische stress en depressieve symptomen, maar bleek de mate van dissociatie in beide klinische groepen niet significant te verschillen. Ook correleerde dissociatie niet met coherentie van denken. Mogelijk komt dit doordat zelfrapportage van dissociatie onvoldoende betrouwbaar is en dat dissociatie door zowel de adolescent zelf als door de omgeving en/of een clinicus beoordeeld moet worden. Daarnaast wordt coherentie van denken bepaald middels een evaluatief oordeel van de codeur van het gehechtheidsbiografisch interview, onafhankelijk van zelfkennis en wat de adolescent over zichzelf vermeldt.

Het gebruik van zowel categorale als dimensionele variabelen van het gehechtheidsbiografisch interview heeft bijgedragen aan een meer genuanceerd inzicht in de aard van de gehechtheidsrepresentaties van de klinisch diagnostische groepen en de statische kracht van de analyses. Zo bleek door gebruik van de categorale variabelen dat de ‘cannot classify’-classificatie onderscheidend was voor de seksueel-misbruikgroep, en door gebruik van de continue variabelen dat coherentie van denken onderscheidend was in de seksueel-misbruikgroep, terwijl onverwerkt verlies of trauma geen significant onderscheid maakte tussen de seksueel-misbruik- en de klinische-depressiegroep wanneer leeftijd, iq en psychiatrische symptomen als covariaten in de analyse werden meegenomen.

Deelonderzoek 2: Hersenfunctioneren bij emotionele gezichtenverwerking en aandachtsbias bij adolescenten in diagnostische groepen

In het tweede deelonderzoek beschreven we een functionele neuroimaging-studie waarbij het zien van angstige, blije en neutrale emotionele gezichten gekoppeld werd aan aandachtsbias en hersenfunctioneren in drie groepen adolescenten: met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss, klinische depressie dan wel gezond. Ten eerste veronderstelden we dat adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss een aandachtsbias weg van dreiging zouden hebben, en daarom negatieve en neutrale gezichten negatiever zouden interpreteren en langzamer zouden zijn in de interpretatie ervan dan klinisch depressieve adolescenten en gezonde controles. Dit bleek ook zo te zijn, mogelijk door een combinatie van automatische en strategische emotionele gezichtenverwerking waarbij men enerzijds dreiging snel ontdekt, en anderzijds moeite heeft met de aandacht van de dreiging af te halen. Ten tweede veronderstelden we dat adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss bij de interpretatie van emotionele gezichten meer activatie in het limbische systeem, zoals de amygdala, zouden laten zien en minder in de prefrontale hersenen (zoals de dorsolaterale prefrontale cortex), vergeleken met adolescenten met een klinische depressie en gezonde controles (Masten e.a., 2008; Garrett e.a., 2012). Dat bleek onterecht, hiervoor zijn verschillende verklaringen mogelijk (zie Van Hoof, 2019). Ten derde onderzochten we of de ernst van posttraumatische stress, dissociatie en depressieve symptomen in adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss en klinische depressie correleerde met verhoogde activatie van de amygdala en insula en verminderde activatie van de dorsolaterale prefrontale cortex vergeleken met gezonde controles. We vonden ook hier geen significante verschillen tussen groepen deelnemers.

Deelonderzoek 3: De relatie van onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid met structuur van de hersenen en hersenfunctioneren in rust, gecontroleerd voor een algemene psychopathologie factor (GPF)

In het derde deelonderzoek werd onderzocht of onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid gerelateerd was aan het volume van de amygdala en/of hippocampus en de functionele connectiviteit in rust (de verbinding tussen hersennetwerken in rust) in een groep adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss, met klinische depressie of zonder psychiatrische problemen. We gebruikten zowel categorale als dimensionele gehechtheidsvariabelen. We veronderstelden dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid versus georganiseerde gehechtheid (Ud/non-Ud) geassocieerd zou zijn met hersenstructuur en met het volume van amygdala en hippocampus, gecontroleerd voor een algemene psychopathologiefactor (gpf). Ud/non-Ud bleek (gecorrigeerd voor gpf-leeftijd, iq en gender) inderdaad gerelateerd aan een kleinere linkerhippocampus, maar niet aan de rechterhippocampus of de amygdala beiderzijds. Daarnaast was er een positieve correlatie tussen Ud/non-Ud en de linkerhippocampus functionele connectiviteit met de rechter middelste slaapkwabwinding en laterale achterste hersenschors, beide geassocieerd met het verwerken van emotionele informatie. Onze bevindingen komen overeen met eerder onderzoek dat laat zien dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid een transdiagnostische factor is die de kwetsbaarheid voor psychopathologie in zijn algemeenheid verhoogt. Deze bevindingen impliceren verder dat eerder gevonden afwijkingen van de hippocampus in mensen met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss en klinische depressie geen specifieke biomarker zijn voor specifieke psychiatrische stoornissen, maar juist gemeenschappelijk zijn aan verschillende stoornissen, en te maken zouden kunnen hebben met etiologische factoren geworteld in jeugdervaringen met betrekking tot gehechtheid.

Stress in de vroege jeugd is gerelateerd aan een ontregelde hormoonhuishouding, waarbij het lichaam bij lichte stress te weinig of juist overmatig reageert. Een beschadigde hippocampus reduceert namelijk het feedbackcontrolemechanisme van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (hpa-as) die de hormoonhuishouding regelt. Dit leidt tot slechte emotieregulatie en verhoogde kwetsbaarheid voor psychopathologie bij degenen met onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid.

Deelonderzoek 4: Relatie van onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid en GPF tot wittestofbanenintegriteit van de hersenen

In het vierde deelonderzoek beschreven we een Diffusion Tensor Imaging (dti)-studie van de witte stof van de hersenen waarin we onderzochten of onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid en een gpf unieke correlaties hadden met de wittestofintegriteit van de hersenen, vooral de wittestofbanen, in een groep adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss, klinische depressie of zonder psychiatrische problemen. We gebruikten zowel categorale als dimensionele gehechtheidsvariabelen. Om transdiagnostische risicofactoren te kunnen bepalen, was het gehechtheidsbiografisch interview gebruikt. Ten eerste veronderstelden we dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid en een algemene psychopathologiefactor unieke correlaties zouden hebben met de integriteit van wittestofbanen. Ten tweede namen we aan dat, na correctie voor een algemene psychopathologiefactor, onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid geassocieerd was met een reductie van de wittestofintegriteit in regio’s die eerder geassocieerd waren met nare ervaringen in de kindertijd (Daniels e.a., 2013). Beide hypothesen bleken het geval te zijn. Dat is niet zo verwonderlijk, omdat witte stof zich langzaam ontwikkelt in de tijd en zowel psychopathologie als gehechtheid dus veel tijd hebben om invloed op de wittestofintegriteit uit te oefenen, maar elk kennelijk op andere plekken van de wittestofbanen en op andere momenten (Andersen, 2003; Ayling e.a., 2012). De diverse regio’s van de middenbalk die de linker- en rechterhersenhelft verbindt bijvoorbeeld, het corpus callosum, ontwikkelen zich namelijk ongelijkmatig. De regio die in de kindertijd het hardst groeit, is zo kwetsbaarder voor stressoren en daarmee voor onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid. Wij vonden dat gereduceerde wittestofintegriteit in de genu en body van het corpus callosum een overkoepelende onderliggende factor, dat wil zeggen een transdiagnostische biomarker, van uiteenlopende psychopathologie is en te maken kan hebben met diversiteit in klinische presentatie van psychiatrische ziekten. Voor anatomische details, zie proefschrift.

Deelonderzoek 5: Onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid GPF in relatie tot de functionele connectiviteit van de hersenen in rust

In het vijfde deelonderzoek beschreven we een studie naar de functionele connectiviteit van de hersenen in rust, gericht op de amygdala en dorsale anterieure cingulate cortex (dacc) in relatie tot de mediale frontale cortex met betrekking tot onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid en gpf, gecontroleerd voor elkaar, in een groep adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss, klinische depressie, en zonder psychiatrische klachten. We gebruikten zowel categorale als dimensionele gehechtheidsvariabelen. We vonden dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid positief geassocieerd was met grotere functionele connectiviteit, dat wil zeggen functionele verbinding c.q. neuronale communicatie, tussen de linkeramygdala en de linker zijkant van de achterste hersenschors en aanverwante gebieden (voor anatomische details zie proefschrift). Verder was onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid negatief geassocieerd met de connectiviteit tussen de linkeramygdala en middelste voorste hersenschors. Er was geen significante relatie tussen gpf en twee aan stress gerelateerde hersengebieden. Atypische amygdalaconnectiviteit lijkt daarmee geen biomarker van psychopathologie te zijn, maar een kwetsbaarheidsfactor.

Deze bevinding onderstreept de toegevoegde waarde van de dimensionele benadering van het gehechtheidsbiografisch interview en het gebruik van gpf versus de normaliter categorale classificatie van alleen psychopathologie in zowel de klinische praktijk als onderzoek. Het zou ook kunnen betekenen dat het functioneren van een individu in rust afhankelijk is van zijn gehechtheidsrepresentatie, ongeacht psychopathologie. In geval van onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid ontbreekt het vaak aan zelfreflectie en bewustzijn van eigen psychologisch functioneren. Mogelijk dat door de zwakke verbinding tussen amygdala en frontale hersenschors angst minder bewust wordt beleefd en er vanuit de connectie met de precuneus en superieure pariëtale lob atypische emotionele informatieverwerking plaatsvindt. Deze hersengebieden zijn eerder geassocieerd met zelfbewustzijn, aandacht in de ruimte, geheugen en dissociatieve symptomen, zoals depersonalisatie en derealisatie. De negatieve connectiviteit tussen amygdala en mediale frontale cortex kan duiden op veranderde amygdala-inhibitie. Daardoor kan excessieve angst en amygdalahyperactiviteit ontstaan waarbij niet het verstand, maar emoties de overhand zouden kunnen krijgen in geval van onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid. Veranderingen in de amygdala die eerder gevonden werden bij diverse psychiatrische ziekten blijken geen biomarker te zijn voor individuele psychiatrische ziekten, maar gemeenschappelijk voor overlappende ziektesymptomen. Deze veranderingen in de amygdala lijken dus eerder een kwetsbaarheidsfactor te zijn.

Discussie

Wat betreft ons onderzoek naar correlaten van gehechtheid en emotieregulatie vonden we dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid de getraumatiseerde adolescenten van de niet-getraumatiseerde adolescenten onderscheidde, maar dat psychopathologie dat maar ten dele deed. Met name de gehechtheidsrepresentatie ‘cannot classify’ kwam vaker voor bij adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss. Ook coherentie van denken was in deze groep lager dan bij in de klinisch depressieve groep. Tot slot vonden we dat er onderliggende, onderscheidende hersenmechanismen zijn voor gehechtheidsrepresentatie versus psychopathologie. We veronderstellen dat seksueel misbruik óf voorafgegaan kan zijn door insensitieve opvoeding of atypisch oudergedrag, zoals verwaarlozing, en daarmee tot onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid geleid kan hebben, óf dat het seksueel misbruik op zichzelf daartoe geleid kan hebben óf beide. Daarmee heeft dit onderzoek bijgedragen aan inzicht in de relatie tussen trauma, dissociatie en gehechtheid en bewijs toegevoegd aan al bestaande theorieën (Liotti, 2004; Lyons-Ruth e.a., 2006; Hesse, 2016). Voor de klinische praktijk betekenen deze bevindingen dat men er goed aan doet naast psychopathologie ook altijd insensitief opvoedgedrag, atypisch oudergedrag en aspecten van gehechtheid, zoals afwijzing, verwaarlozing, rolomkering en prestatiedruk, in kaart te brengen.

De adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss bleken in tegenstelling tot anderen naast angstige ook neutrale emoties langzamer te verwerken en daarvoor een negatieve aandachtsbias te hebben (een benadering (proxy) van het concept emotieregulatie). Neutrale gezichten werden ook als bedreigend ervaren. Volgens Cisler en Koster (2010) kan dit te maken hebben met een combinatie van automatische en strategische emotionele gezichtenverwerking, inclusief een verhoogde detectie van dreiging en moeite om zich van dreiging los te maken. Het is voor therapeuten dus zaak bewust vriendelijk te kijken en juist geen neutrale professionele afstand te bewaren in gesprek met getraumatiseerde adolescenten wil men een veilige therapeutische werkrelatie kunnen bewerkstelligen.

Het onderzoek naar neurale correlaties van emotionele gezichtenverwerking als proxy voor emotieregulatie leverde geen significante groepsverschillen qua hersenfunctioneren op, noch correlatie met psychopathologie. Mogelijk dat er sprake was van snelle amygdalahabituatie voor emotionele gezichten bij de getraumatiseerde adolescenten (Van den Bulk e.a., 2016). Een andere verklaring voor het ontbreken van significante groepsverschillen kan zijn dat de vele covariaten dit onmogelijk maakten en dat gebruik van een gpf wel tot significante groepsverschillen zou hebben geleid. Differentiële neurale correlaten van gehechtheid en psychopathologie die we onderzochten bleken unieke relaties met zowel de grijze stof, de wittestofintegriteit van wittestofbanen als met de functionele connectiviteit van het brein in rust te hebben. We constateerden dat:

a. onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid was geassocieerd met een kleinere linkerhippocampus (grijze stof) en bijbehorende functionele verbinding met andere hersengebieden in rust, met bepaalde regio’s van de hersenmiddenbalk en wittestofintegriteit van de wittestofbanen en met de linkeramygdala en bijbehorende functionele verbindingen in rust, terwijl er een negatieve associatie was met de linkeramygdala en mediale voorstehersenschorsverbindingen;

b. een algemene psychopathologiefactor (gpf) geassocieerd was met specifieke regio’s van de hersenmiddenbalk. Onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid lijkt vooral wat betreft de linkerkant van de hersenen geassocieerd te zijn met functionele verbindingen van de amygdala in rust en met een kleiner volume van de hippocampus.

Meer kennis van de concepten gehechtheid en emotieregulatie in relatie tot psychopathologie kan klinische en wetenschappelijke toepassing ondersteunen en diagnostiek en behandelstrategieën helpen ontwerpen, gebaseerd op holistische, geïntegreerde benaderingen van ontwikkeling (Van der Kolk, 2014; Nemeroff, 2016). De precisie van gepersonaliseerde psychotherapie zou verbeterd kunnen worden en de uitkomst geoptimaliseerd door meer kennis van werkingsmechanismen.

Met betrekking tot onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid, dat wil zeggen onverwerkt trauma of verlies (Ud), vonden we significante associaties met hersenstructuren gerelateerd aan:

1 stress;

2 gebieden functioneel verbonden in rust, geassocieerd met het verwerken van emotionele informatie, mentalisatie;

3 verminderde connectiviteit met mediale (pre)frontale gebieden van de hersenen die cognitieve controle uitoefenen;

4 verhoogde connectiviteit tussen de amygdala en hersengebieden die negatieve emoties reguleren.

Deze met onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid geassocieerde structuren en hersengebieden kunnen een verklaring zijn voor:

1 grotere kwetsbaarheid voor stressoren in de kindertijd, zoals verlies en trauma door: a. reductie van de hippocampale glucocorticoidreceptor geassocieerd met toegenomen cortisol en verminderd volume van de hippocampus en b. versnelde proliferatie van oligodendrocyten; dit zijn steuncellen die de zenuwen in de hersenen van een myeline omhulsel voorzien dat doorgeleiding van signalen versnelt. In het splenium, een deel van de hersenmiddenbalk, treedt in reactie op een hoog cortisolstressniveau bij chronische blootstelling aan stress verstoring van de balans op en ontstaan afwijkingen. Deze neurale gevolgen van verlies en trauma zouden de matige emotieregulatie kunnen verklaren met een verminderde drempel om stress te ervaren en een verhoogd risico op psychopathologie. Het zou in andere woorden kunnen verklaren waarom emoties en gedrag cognities domineren in geval van onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid;

2 minder beheersing van de prefrontale cortex, waarmee verhoogde impulsiviteit, emotionele instabiliteit, gevoeligheid voor stress en risico voor psychopathologie mogelijk verklaard kan worden;

3 atypische emotionele respons en emotionele gezichtenverwerking;

4 algemeen affectieve waarde;

5 atypische verwerking van emotionele stimuli en hoger-niveau visuele verwerking inclusief emotionele scènewaarneming;

6 verstoord zelfbewustzijn, geheugen, visuo-spatiële oriëntatie en mentale bewerking van meningen van anderen, visuele en sensorimotorische input van de hand, depersonalisatie, derealisatie en dissociatie.

Met betrekking tot een algemene psychopathologie factor (gpf) vonden we significante associaties met:

1 toename van demyelinisatie en verminderde wittestofintegriteit in specifieke regio’s van de hersenmiddenbalk. Deze afwijkingen zouden veroorzaakt kunnen zijn door algemene kwetsbaarheid voor psychopathologie door genetische invloeden of prenatale stress;

2 de functionele verbinding van een deel van de linker voorste hersenschors met een bepaalde regio van de rechterhersenmiddenbalk en wittestofbanen (zie proefschrift voor details).

In zijn algemeenheid is generaliseerbaarheid van de bevindingen beperkt door:

1a een relatief grote, tegelijkertijd voor sommige hypotheses relatief kleine onderzoeksgroep;

1b heterogeniteit in diagnostische groepen;

2 een selectieve onderzoeksgroep;

3 beperkte leeftijd, iq, sexe, diagnostische groep en ethniciteit;

4 crosssectionaliteit.

Daarnaast zijn er voor de diverse deelonderzoeken studiespecifieke beperkingen genoemd, waarvan de belangrijkste is dat voor het bepalen van de post-hoc gpf-zelfrapportagevragenlijsten gebruikt zijn en geen diagnostische interviews.

Conclusie is dat gehechtheid en psychopathologie unieke relaties met de structuur en het functioneren van de hersenen, zelfs in rust, lijken te hebben. Ook blijkt gehechtheid bij jongeren met ervaringen van seksueel misbruik vaak onverwerkt-gedesorganiseerd te zijn en daarmee naast een psychische, een gehechtheidscomponent te bezitten. Het lijkt daarmee belangrijk om in de diagnostische fase onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid, ofwel onverwerkt trauma en verlies uit te vragen en te bepalen (middels een gehechtheidsbiografisch interview), naast psychopathologie. Onverwerkt trauma en verlies lijkt niet zozeer een biomarker, maar veeleer een kwetsbaarheidsfactor te zijn voor psychopathologie. Ook blijken jongeren met seksueel misbruik anders om te gaan met emoties. Zo blijken zij een afwijkende aandachtsbias te hebben, namelijk niet alleen voor angstige, maar ook voor neutrale gezichten, maar konden we niet aantonen dat ook de emotionele gezichtenverwerking anders dan normaal verliep. Bovenstaande bevindingen lijken erop te wijzen dat onverwerkt trauma en verlies inderdaad in het lichaam worden opgeslagen, in elk geval in zowel vorm als functie van de hersenen, en dat zij zelfs in rust invloed uitoefenen. De resultaten ondersteunen de theorie van in het lichaam opgeslagen trauma (Van der Kolk, 2014) en de theorie van radicaal in het lichaam opgeslagen gehechtheid (Beckes e.a., 2015). Deze theorieën suggereren dat gehechtheid intrinsiek verweven is in het metabolisme en neurobiologisch functioneren.

Klinische implicaties

Onze bevindingen ondersteunen de idee dat gehechtheid, coherentie van denken [in het gehechtheidsbiografisch interview] en onverwerkt verlies of trauma uiterst relevante concepten zijn voor de kinderpsychiatrische diagnostiek en behandeling, vooral bij adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss of klinische depressie (Tarren-Sweeney, 2014; Tyrer, 2014). De bevindingen met betrekking tot onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid en psychopathologie, en hoe deze factoren aan vorm en functioneren van de hersenen gerelateerd zijn, kunnen bijdragen aan de discussie over complexe posttraumatische stressstoornis, tot nog toe wel opgenomen in de icd-11 en niet in de dsm-5-classificatie. Het concept van Liotti (2004) dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid, trauma en dissociatie onderling samenhangen lijkt goed nader te bestuderen. Zelfrapportages en klinische interviews geven uiteenlopende bevindingen. Een multi-informantenbenadering zou daarom meer inzicht kunnen geven in welke aspecten van gehechtheid- en traumagerelateerde dissociatie voorkomen in geval van trauma of verlies.

De klinische toepassing van het gehechtheidsbiografisch interview (Steele & Steele, 2008) is in de handleiding goed beschreven, maar er zou meer onderzoek moeten komen over het gebruik van moderne technieken, zoals geavanceerde stemherkenningssoftware, tekstanalyse en data mining, big data analyse en deep learning techniques (zie onder andere https://www.forbes.com/sites/bernardmarr/2016/12/08/what-is-the-difference-between-

deep-learning-machine-learning-and-ai/#19db351b26cf). Voorwaarde zou zijn dat er een postdoctorale opleiding voor transcriptie en codering van gehechtheidsbiografische interviews met voldoende beschikbare getrainde psychologen en pedagogen komt.

We vonden dat onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid ofwel onverwerkt trauma of verlies een transdiagnostische factor is, gerelateerd aan de grijze en witte stof van de hersenen en aan de functionele hersenconnectiviteit in rust. De klinische implicatie hiervan is dat systematische beoordeling van zowel categorale als dimensionele gehechtheidskenmerken en psychiatrische symptomen essentieel is om het klinisch functioneren van adolescenten en hun persoonlijkheidsontwikkeling, hoe ze bijvoorbeeld omgaan met (toekomstige) zwangerschappen en/of ouderschap, te begrijpen.

Wat betreft de bevindingen rondom aandachtsbias en emotionele gezichtenverwerking is het klinisch van belang zich te realiseren dat een neutraal gezicht een negatieve impact kan hebben op iemand die psychisch kwetsbaar is en zeker als diegene getraumatiseerd is. Twee veelbelovende behandelingen zijn Attention Bias Modification Treatment (ambt; Hakamata e.a., 2010) en aandachtscontroletraining (act; Badura-Brack e.a., 2015). De langzamere reactietijd van adolescenten met aan seksueel misbruik gerelateerde ptss bij het zien van angstige en neutrale emotionele gezichten hindert hen mogelijk in hun dagelijks functioneren, en bij het zoeken en accepteren van hulp. Mogelijk dat voorafgaand aan psychotherapie een gestructureerd contact met een psychiatrisch verpleegkundige, of mogelijk ambt en act nodig zijn.

Een mentaliserende benadering en op gehechtheid gerichte attitude van de therapeut (Fonagy & Bateman, 2016; Luyten & Fonagy, 2015) zou wel eens een cruciale factor van welke therapie dan ook kunnen zijn, in het bijzonder in geval van trauma. Vanuit verschillende vormen van psychodynamische psychotherapie en mentalisatiebevorderende therapie zou een basis kunnen worden geboden om een veilige therapeutische gehechtheidsrelatie aan te gaan. Vervolgens kan de therapeut van daaruit specifieke therapeutische technieken gericht op reductie van traumagerelateerde psychiatrische en somatische klachten toepassen die het emotionele en cognitieve functioneren bevorderen.

Impicaties voor beleid

In de kinderpsychiatrie, kinderpsychologie en in gehechtheidsonderzoek worden trauma, gehechtheid en emotieregulatie op uiteenlopende manieren geconceptualiseerd. Dat maakt het lastig elkaar goed te begrijpen. Het gehechtheidsclassificatiesysteem van Main en anderen (2003; Hesse, 2016) waaraan we in dit proefschrift refereren, is anders van opzet en uitwerking, bijvoorbeeld met betrekking tot de definitie van trauma en beoordeling van de impact van trauma, dan het psychiatrisch classificatiesysteem dsm.

Er zijn verschillende uitkomsten door gebruik van verschillende observatie-uitgangspunten en evaluatiecriteria. Dit kan verklaren waarom de gehechtheidstheorie nog niet geïntegreerd is in het klinisch denken vanuit de (kinder- en jeugd)psychiatrie. Om hier verandering in aan te brengen, lijkt een multidisciplinaire richtlijn over het concept gehechtheid in beleid met betrekking tot preventie, diagnostiek en behandeling van kinderen, jongeren en gezinnen in de (kinder- en jeugd)psychiatrie, jeugdzorg en multidisciplinaire centra voor kindermishandeling en huiselijk geweld aangewezen.

Aanbevelingen voor toekomstig onderzoek

Om te kunnen bepalen hoe beoordeling van gehechtheid in de (kinder)psychiatrisch praktijk kan worden geïmplementeerd, is gecombineerd gebruik van zowel categorale als dimensionele gehechtheids- en psychopathologievariabelen in onderzoek nodig. Het is enerzijds nodig verschillen tussen een gpf op basis van zelfrapportagelijsten versus klinische interviews nader te onderzoeken op validiteit en betrouwbaarheid. Daarbij zouden diverse statistische methoden moeten worden toegepast om verschillen inherent aan de gebruikte methoden te vergelijken. Ook zou het type ouder-, derde informant-, zelfrapportage en diagnostische interviews dat geïncludeerd wordt in een algemene psychopathologiefactor nader bekeken moeten worden. Anderzijds is het nuttig de relatie tussen onverwerkt-gedesorganiseerde gehechtheid en dissociatie nader te onderzoeken, ook middels studie van de kappa-opioid en endocannabinoid systemen (Lanius e.a., 2018). Te allen tijde is het nodig het bestaan van verlies of trauma te bepalen voorafgaand aan het onderzoek, met gebruikmaking van een valide en betrouwbaar screeningsinstrument en afname van een aanvullend klinisch interview met betrekking tot posttraumatische stresssymptomen als verlies of trauma aanwezig blijkt te zijn. Het is daarbij van belang om diverse diagnostische categorieën met elkaar te vergelijken. Wat betreft emotionele gezichtenverwerking zijn woede, toenadering en vermijding interessant om te onderzoeken in combinatie met zowel de klassieke (Main e.a., 2003) als de vijandig-hulpeloos codering (Lyons-Ruth, 2003). Langdurig prospectief onderzoek is aangewezen.

Noot

Dit artikel is gebaseerd op het proefschrift Unresolved-disorganized attachment, psychopathology, and the adolescent brain (Van Hoof, 2019).

Literatuur

American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (2010). Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with posttraumatic stress disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 49, 414-430.

American Psychiatric Association [APA] (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.

Andersen, S.L. (2003). Trajectories of brain development: point of vulnerability or window of opportunity? Neuroscience and Biobehavior Reviews, 27, 3-18.

Armstrong, J.G., Putnam, F.W., Carlson, E.B., Libero, D.Z., & Smith, S.R. (1997). Development and validation of a measure of adolescent dissociation: The Adolescent Dissociative Experiences Scale (A-DES). The Journal of Nervous & Mental Disease, 185, 491-497.

Ayling, E., Aghajani, M., Fouche, J.P., & Wee, N. van der (2012). Diffusion tensor imaging in anxiety disorders. Current Psychiatry Report, 14, 197-202.

Anda, R.F., Felitti, V.J., Bremner, J.D., Walker, J.D., Whitfield, C., Perry, B.D., e.a. (2006). The enduring effects of abuse and related adverse experiences in childhood. A convergence of evidence from neurobiology and epidemiology. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 256, 174-186.

Badura-Brack, A.S., Naim, R., Ryan, T.J., Levy, O., Abend, R., Khanna, M.M., e.a. (2015). Effect of attention training on attention bias variability and PTSD symptoms: randomized controlled trials in Israeli and U.S. Combat veterans. American Journal of Psychiatry, 172, 1233-1241.

Beckes, L., IJzerman, H., & Tops, M. (2015). Toward a radically embodied neuroscience of attachment and relationships. Frontiers in Human Neuroscience, 9, 266.

Beijersbergen, M.D. (2008). The Adult Attachment Interview. Coherence and validation in adolescents. Dissertation. Veenendaal, the Netherlands: Universal Press.

Blakemore, S-J. (2012). Development of the social brain in adolescence. Review. Journal of the Royal Society of Medicine, 105, 111-116.

Bowlby, J. (1969/1982). Attachment and Loss, Vol. I: Attachment. New York, NY: Basic Books.

Bowlby, J. (1988). A secure base. New York, NY: Basic Books.

Briere, J. (1996). Trauma Symptom Checklist for Children (TSCC) professional manual. Odessa, FL: Psychological Assessment Resources.

Bulk, B.G. van den (2015). The affective amygdala: towards a better understanding of adolescent depressive and anxiety disorders. Dissertation. Leiden, the Netherlands: Leiden University.

Bulk, B.G. van den, Somerville, L.H., Hoof, M.J. van, Lang, N.D. van, Wee, N.J. van der, Crone, E.A., e.a. (2016). Amygdala habituation to emotional faces in adolescents with internalizing disorders, adolescents with childhood sexual abuse related PTSD and healthy adolescents. Developmental Cognitive Neuroscience, 21, 15-25.

Caspi, A., Houts R.M., Belsky, D.W., Goldman-Mellor, S.J., Harrington, H., Israel, S., e.a. (2014). The p-factor: one general psychopathology factor in the structure of psychiatric disorders? Clinical Psychological Science, 2, 119-137.

Caspi, A., McClay, J., Moffitt, T.E., Mill, J., Martin, J., Craig, I.W., e.a. (2002). Role of genotype in the cycle of violence in maltreatment children. Science, 297, 851-854.

Cisler, J.M., & Koster, E.H.W. (2010). Mechanisms of attentional biases towards threat in the anxiety disorders: an integrative review. Clinical Psychology Review, 30, 203.

Cloitre, M., Stolbach, B.C., Herman, J.L., Kolk, B. van der, Pynoos, R., Wang, J., e.a. (2009). A developmental approach to complex PTSD: Childhood and adult cumulative trauma as predictors of symptom complexity. Journal of Traumatic Stress, 22, 399-408.

Daniels, J.K., Lamke, J.P., Gaebier, M., Walter, H., & Scheel, M. (2013). White matter integrity and its relationship with PTSD and childhood trauma – a systematic review and meta-analysis. Depression and Anxiety, 30, 2017-216.

Essau, C.A. (2008). Comorbidity of depressive disorders among adolescents in community and clinical settings. Psychiatry Research, 158, 35-42.

Felitti, V.J., Anda, R.F., Nordenberg, D., Williamson, D.F., Spitz, A.M., Edwards, V., e.a. (1998). Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults. The Adverse Childhood Experiences (ACE) Study. American Journal of Preventive Medicine, 14, 245-258.

Fonagy, P., & Bateman, A.W. (2016). Adversity, attachment and mentalizing. Comprehensive Psychiatry, 64, 59-66.

Ford, J.D. (2015). Complex PTSD: Research directions for nosology/assessment, treatment, and public health. European Journal of Psychotraumatology, 6., 27584.

Garrett, A.S., Carrion, V., Kletter, H., Karchemskiy, A., Weems, C.F., & Reiss, A. (2012). Brain activation to facial expressions in youth with PTSD symptoms. Depression and Anxiety; 29, 449-459.

Hakamata, Y., Lissek, S., Bar-Haim, Y., Britton, J.C., Fox, N.A., Leibenluft, E., e.a. (2010). Attention Bias Modification Treatment: a meta-analysis toward the establishment of novel treatment for anxiety. Biological Psychiatry, 68, 982-990.

Hesse, E. (2016). The Adult Attachment Interview: protocol, method of analysis, and selected empirical studies: 1985-2015. In: J. Cassidy & P.R. Shaver, editors. Handbook of attachment research and clinical applications (3rd ed.)(pp. 553-597). New York: Guilford Press.

Hoof, M.J. van (2017). Diagnostiek van gehechtheid in de kinder- en jeugdpsychiatrie. Tijdschrift voor Psychiatrie, 59, 546-553.

Hoof, M.J. van (2019). Unresolved-disorganized attachment, psychopathology, and the adolescent brain. Dissertation. Leiden, the Netherlands: Leiden University. https://openaccess.leidenuniv.nl/handle/1887/80838.

IJzendoorn, M.H. van, & Bakermans-Kranenburg, M.J. (2003). Attachment disorders and disorganized attachment: Similar and different. Attachment & Human Development, 5, 313-320.

Kessler, R.C., Avenevoli, S., Costello, J., Green, J.G., Gruber M.J., McLaughlin, K.A., e.a. (2012). Severity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication Adolescent Supplement. Archives of General Psychiatry, 69, 381-389.

Kessler, R.C., Rose, S., Koenen, K.C., Karam, E.G., Stang, P.E., Stein, D.J., e.a. (2014). How well can posttraumatic stress disorder be predicted from pre-trauma risk factors? An exploratory study in the WHO World Mental Health Surveys. World Psychiatry, 13, 265-274.

Kolk, B. van der (2014). The body keeps the score. Brain, mind and body in the healing of trauma. New York, NY: Penguin Books Ltd.

Kovačs, M. (1992). Children’s Depression Inventory (CDI). Psychopharmacology Bulletin, 21, 995-998.

Lahey, B.B., Applegate, B., Hakes, J.K., Zald, D.H., Hariri, A.R., & Rathouz, P.J. (2012). Is there a general factor of prevalent psychopathology during adulthood? Journal of Abnormal Psychology, 121, 971-977.

Lanius, R.A., Boyd J.E., McKinnon, M.C., Nicholson, A.A., Frewen, P., Vermetten, E., e.a. (2018). A review of the neurobiological basis of trauma-related dissociation and its relation to cannabinoid- and opioid-mediated stress response: a transdiagnostic, translational approach. Current Psychiatry Reports, 20, 118.

Lewinsohn, P.M., Gotlib, I.H., & Seeley, J.R. (1995). Adolescent psychopathology: IV. Specificity of psychosocial risk factors for depression and substance abuse in older adolescents. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 34, 1221-1229.

Liotti, G. (2004). Trauma, dissociation and disorganized attachment: Three strands of a single braid. Psychotherapy: Theory, Research, PracticeTraining, 41, 472-486.

Luyten, P., & Fonagy, P. (2015). The neurobiology of mentalizing. Personality Disorders: Theory, Research, and Treatment, 6, 366-379.

Lyons-Ruth, K. (2003). The two-person construction of defenses: Disorganized attachment strategies, unintegrated mental states, and hostile/helpless relational processes. Journal of Infant, Child and Adolescent Psychotherapy, 2, 105-114.

Lyons-Ruth, K., Dutra, L., Schuder, M.R., & Bianchi, I. (2006). From infant attachment disorganization to adult dissociation: Relational adaptations or traumatic experiences? Psychiatric Clinics of North America, 29, 63-86.

Main, M., Goldwyn, R., & Hesse, E. (2003). Adult attachment scoring and classification systems (unpublished manuscript). Berkeley, CA: University of California.

Main, M., Kaplan, N., & Cassidy, J. (1985). Security in infancy, childhood and adulthood: A move to the level of representation. In: I. Bretherton, & E. Waters (Eds.). Growing points of attachment theory and research (pp. 66-104). Chicago, IL: University of Chicago Press.

Masten, C.L., Guyer, A.E., Hodgdon, H., McClure, E.B., Charney, D.S., Ernst, M., e.a. (2008). Recognition of facial emotions among maltreated children with high rates of posttraumatic stress disorder. Child Abuse and Neglect, 32, 139-153.

McGowan, P.O., Sasaki A., D’Alessio, A.C., Dymov, S., Labonté, B., Szyf, M., e.a. (2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nature Neuroscience, 12, 342-348.

Merikangas, K.R., He, J.P., Burstein, M., Swanson, S.A., Avenevoli, S., Cui, L., e.a. (2010). Lifetime prevalence of mental disorders in U.S.adolescents: Results from the National Comorbidity Survey Replication Adolescent Supplement (NCS-A). Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 49, 980-989.

Nemeroff, C.B. (2016). Paradise lost. The neurobiological and clinical consequences of child abuse and neglect. Neuron, 89, 892-909.

Obsuth, I., Hennighausen, K., Brumariu, L.E., & Lyons-Ruth, K. (2014). Disorganized behavior in adolescent-parent interaction: Relations to attachment state of mind, partner abuse, and psychopathology. Child Development, 85, 370-387.

Olff, M., Armour, C., Brewin, C., Cloitre, M., Ford, J.D., Herlihy, J., e.a. (2015). Trauma and PTSD: setting the research agenda. European Journal of Psychotraumatology, 6, 28092.

Paus, T., Keshavan, M., & Giedd, J.N. (2008). Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? Nature Reviews Neuroscience, 9, 947-957.

Perkonigg, A., Höfler, M., Cloitre, M., Wittchen, H.U., Trautmann, S., & Maercker, A. (2016). Evidence for two different ICD-11 posttraumatic stress disorders in a community sample of adolescents and young adults. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 266, 317-28.

Pine, D.S., Cohen, P., Gurley, D., Brook, J., & Ma, Y. (1998). The risk for early-adulthood anxiety and depressive disorders in adolescents with anxiety and depressive disorders. Archives of General Psychiatry, 55, 56-64.

Putnam, F. (2003). Ten-year research update review: Child sexual abuse. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 42, 269-278.

Rosmalen, L. van (2015). From security to attachment. Dissertation. Leiden, the Netherlands: Leiden University.

Salter Ainsworth, M.D., & Bell, S.D. (1970). Attachment, exploration and separation: illustrated by the behavior of one-year-olds in a strange situation. Child Development, 41, 49-67.

Scheper, F.Y., Abrahamse, M.E., Jonkman, C.S., Schuengel, C., Lindauer, R.J.L., Vries, A.L.C. de, e.a. (2016). Inhibited attachment behavior and disinhibited social engagement behavior as relevant concepts in referred home reared children. Child: Care Health and Development, 42, 544-552.

Steele, H., & Steele, M. (eds.) (2008). Clinical applications of the Adult Attachment Interview. New York, NY: The Guilford Press.

Stoltenborgh, M., IJzendoorn, M.H. van, Euser, E.M., & Bakermans-Kranenburg, M.J. (2011). A global perspective on child sexual abuse: Meta-analysis of prevalence around the world. Child Maltreatment, 16, 79-101.

Tarren-Sweeney, M. (2014). The clinical application of attachment theory and research: Introducing a series of Clinical Child Psychology and Psychiatry special sections. Clinical Child Psychology and Psychiatry, 19, 333-335.

Teicher, M.H., & Samson, J.A. (2016). Annual Research Review: enduring neurobiological effects of childhood abuse and neglect. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 57, 241-66.

Teicher, M.H., Samson, J.A., Anderson, C.M., & Ohashi, K. (2016). The effects of childhood maltreatment on brain structure, function and connectivity. Nature Reviews Neuroscience, 17, 652-666.

Thapar, A., Collishaw, S., Pine, D.S., & Thapar, A.K. (2012). Depression in adolescence. Lancet, 379, 1056-1067.

Tyrer, P. (2014). Personality dysfunction is the cause of recurrent non-cognitive mental disorder. A testable hypothesis. Personal Mental Health, 9, 1-7. doi: 10.1002/pmh.1255

World Health Organization (2018). International Classification of Diseases, 11th edition (ICD-11). https://icd.who.int.