artikel

Wat weten we eigenlijk over de werkingsmechanismen van psychotherapie voor depressie?

En waarom is dat nog maar zo weinig?

Lotte Lemmens, Marcus Huibers

Samenvatting

Hoewel de effectiviteit van diverse vormen van psychotherapie voor depressie herhaaldelijk en overtuigend is aangetoond, zijn de mechanismen die ten grondslag liggen aan therapeutische verandering nog onbekend. Inzicht in werkingsmechanismen is echter zeer belangrijk, niet in het minst omdat het kan bijdragen aan het verbeteren van behandeluitkomsten. Wanneer namelijk duidelijk is waarom en hoe een therapie werkt, kunnen therapeutische technieken en interventies gerichter worden ingezet, waardoor behandeleffecten geoptimaliseerd worden. In dit artikel bespreken we de stand van zaken van onderzoek naar de werkingsmechanismen van de twee best onderzochte en meest toegepaste psycho­logische behandelingen voor depressie in Nederland: cognitieve therapie (ct) en interpersoonlijke therapie (ipt). Allereerst zetten we uiteen hoe onderzoek naar werkings­mechanismen in zijn werk gaat en bespreken we aan de hand van de bestaande empirische literatuur een aantal moeilijkheden die daarbij komen kijken. Daarna presenteren we een recente empirische studie van onze eigen onderzoeksgroep waarin we de rol van vijf potentiële werkingsmechanismen van ct en ipt voor depressie hebben onderzocht. Dit alles geeft niet alleen een actueel overzicht van wat we momenteel weten over de werkings­mechanismen van deze interventies, maar laat ook zien waarom het eigenlijk helemaal niet zo vreemd is dat dat nog maar zo weinig is. We sluiten af met aanbevelingen voor vervolg­onderzoek.

What do we actually know about the
mechanisms of psychotherapy for depression?

Abstract

Although the efficacy of various forms of psychotherapy for the treatment of depression has been well-established, the mechanisms underlying therapeutic change are still unknown. Knowledge about active ingredients of therapy is important though, because it can assist in treatment improvement. By knowing how and why an intervention works, one can enhance treatment elements and techniques that have been found to be important for therapeutic change, while dismissing those found to be redundant, hereby optimizing treatment outcomes. In this paper, we present an empirical update and critical evaluation of research aimed at identifying working mechanisms of Cognitive Therapy (ct) and Interpersonal Psychotherapy (ipt), the two most well-studied and commonly practiced psychological interventions for depression in the Netherlands. First, we explain how mechanism research is being conducted, and – based on existing research – discuss various difficulties. After that, we present a recent empirical study of our own research group in which we examined the role of five potential mechanisms of ct and ipt for depression. This does not only provide an up-to-date overview of the current status of the field, but also illustrates why it might not be remarkable that so far empirical evidence is limited. We end with suggestions for future research.

Inleiding

Je wilt wel opstaan, maar het gaat niet

Je wilt gewoon naar buiten, maar het lukt niet

De deur uit, de straat op, maar je durft niet

Je zou me bellen, maar je belt niet

Ik vraag waarom, je zegt: ‘het ging niet’

‘Kom op, we gaan wat drinken’, maar je wilt niet

Je wilt alleen maar slapen, want je slaapt niet

De luiken dicht

Met je hoofd onder het kussen

Wat is er gebeurd?

……….

Gooi die luiken open

Zwaai met je haren naar de wind

Wat is er gebeurd?

Je zegt: ‘Ik weet het niet!’

Maarten van Roozendaal – Luiken

Bovenstaande tekst van Maarten van Roozendaal geeft niet alleen een ijzersterk beeld van wat depressie is, maar illustreert daarnaast ook zeer treffend de stand van zaken van onderzoek naar de psychologische behandeling van deze aandoening: de effectiviteit van diverse vormen van psychotherapie voor depressie is herhaaldelijk en overtuigend aangetoond, maar de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze verandering zijn nog onbekend. Of, om het in de woorden van Van Roozendaal uit te drukken: na behandeling zijn de luiken vaak weer open, de haren weer in de wind, maar een duidelijk antwoord op de vraag ‘wat is er gebeurd?’ blijft vooralsnog uit.

Inzicht in werkingsmechanismen is echter zeer belangrijk. Niet in het minst omdat het een eerste en cruciale stap is in het verbeteren van behandelresultaten. En dat is hard nodig. Want hoewel de meerderheid van de depressieve patiënten baat heeft bij bestaande interventies, profiteert nog niet iedereen (voldoende). Cuijpers en collega’s (2014) bekeken de effecten van 19 verschillende psychologische behandelingen voor depressie en concludeerden dat 62% van de patiënten aan het einde van de behandeling niet meer voldeed aan de criteria voor de aandoening. Hoewel veelbelovend, laat dit ook zien dat het acute behandelresultaat voor 4 op de 10 patiënten vooralsnog ontoereikend is. Inzicht in werkingsmechanismen maakt het mogelijk om therapeutische technieken en interventies gerichter in te zetten en zo behandeleffecten te vergroten.

Het feit dat er nog geen evidencebased verklaring is voor waarom en hoe psychotherapie voor depressie werkt, is niet toe te schrijven aan een gebrek aan interesse of hypotheses. De afgelopen decennia hebben talloze onderzoeksgroepen wereldwijd, inclusief de onze, zich gebogen over de mechanismevraag. Resultaten zijn veelbelovend, maar zeker niet onbetwistbaar. Bovendien is de voortgang in het veld traag. Dat komt niet alleen omdat het nu eenmaal veel tijd kost om grote behandelstudies uit te voeren, of omdat de voortdurende (na)druk op innovatie in de wetenschap (de financiering van) verdiepend onderzoek gericht op het optimaliseren van bestaande behandelingen bedreigt, maar ook omdat onderzoek naar werkingsmechanismen ingewikkeld is en te maken heeft met diverse theoretische, conceptuele, methodologische en statistische moeilijkheden.

In dit artikel bespreken we de stand van zaken van onderzoek naar werkingsmechanismen van cognitieve therapie (ct) en interpersoonlijke therapie (ipt) voor depressie – de twee best onderzochte en meest toegepaste psychologische behandelingen voor depressie in Nederland. Allereerst zetten we uiteen hoe onderzoek naar werkingsmechanismen in z’n werk gaat en bespreken we – aan de hand van bestaande empirische literatuur – een aantal moeilijkheden die daarbij komen kijken. Daarna bespreken we een recente empirische studie van onze eigen onderzoeksgroep waarin we de rol van vijf potentiële werkingsmechanismen van ct en ipt hebben onderzocht. Dit alles geeft niet alleen een actueel overzicht van wat we momenteel weten over de werkingsmechanismen van deze interventies, maar laat ook zien waarom het misschien eigenlijk helemaal niet zo gek is dat dat nog maar zo weinig is. We sluiten af met aanbevelingen voor vervolgonderzoek.

De rol van mediatoren

De psychologische processen waarvan wordt verondersteld dat ze therapeutische verandering teweegbrengen worden in onderzoek vaak vertegenwoordigd door zogenaamde mediatoren (Kazdin, 2007; Kazdin & Nock, 2003; Kraemer e.a., 2002). Een mediator is een variabele die (statistisch) verklaart waarom een behandeling een effect heeft op de uitkomst en kan gezien worden als een aanwijzing voor een mechanisme (Kazdin, 2007; 2009; zie ook verder in dit artikel). Mediatoren kunnen worden onderscheiden van moderatoren in de zin dat ze de relatie tussen behandeling en uitkomst verklaren (dat wil zeggen, ze laten zien hoe een behandeling een effect heeft op de uitkomst; bijvoorbeeld via verandering in cognities), terwijl moderatoren de relatie tussen behandeling en uitkomst beïnvloeden (dat wil zeggen, ze geven aan wanneer of onder welke voorwaarden de relatie tussen behandeling en uitkomst kan worden verwacht; bijvoorbeeld alleen bij personen met een ernstige depressie; Hayes, 2013).

Vereisten voor een mediator

Lange tijd verwees de term ‘mediatie’ uitsluitend naar statistische mediatie, waarin door middel van een reeks statistische analyses getoetst wordt of het effect van de behandeling op de uitkomst verklaard kan worden door een derde variabele: de mediator. De bekendste methode om statistische mediatie aan te tonen is ongetwijfeld de causale-stapmethode van Baron en Kenny (1986). Met ruim 77.000 citaties is hun paper een van de meest geciteerde artikelen in de psychologie. Baron en Kenny baseren mediatie op vier logische relaties tussen behandeling, het veronderstelde werkingsmechanisme (de mediator) en de uitkomst: 1. Is de behandeling (x) effectief (effectiviteitstest, pad c)? 2. Beïnvloedt de behandeling de mediator (interventietest, pad a)? 3. Beïnvloedt de mediator de ernst van de klachten (psychopathologietest, pad b)? 4. Verandert de relatie tussen behandeling en uitkomst (y) wanneer er gecontroleerd wordt voor de mediator (mediatietest, pad c’, zie figuur 1)?

Hoe invloedrijk ook, de traditionele Baron en Kenny-methode kent belangrijke beperkingen voor toepassing in de sociale wetenschappen en daarom dus ook voor (de voortgang van) het procesonderzoek in de psychotherapie. Zo zijn er bijvoorbeeld grote steekproeven en grote behandeleffecten nodig om de analyses met voldoende statistische power te kunnen uitvoeren, twee zaken die niet altijd voorhanden zijn in dit type onderzoek. Verder

is het eerste criterium (effectiviteitstest) dusdanig geformuleerd dat de mogelijkheid om mediatieanalyses uit te voeren sterk afhangt van de aanwezigheid van differentiële behandel­effecten. Wanneer twee interventies even effectief zijn, is het niet mogelijk om de analyse voort te zetten. Dat dit problematisch is in een veld waarin differentiële behandel­effecten consequent afwezig lijken te zijn (zie o.a. Barth e.a., 2013) moge duidelijk zijn. Zeker ook omdat het gezien de populatie en de aard van interventies, ethisch en praktisch zeer moeilijk (zo niet onmogelijk) is om met opzet een minder effectieve behandeling (zoals een volledige wachtlijstcontrolegroep of een placebo-interventie) op te nemen als vergelijkingsgroep om de contrasten tussen groepen zo op een meer kunstmatige manier te vergroten. Het vierde criterium (mediatietest) kreeg veel kritiek omdat de toetsen die gebruikt werden om mediatie aan te tonen niet krachtig genoeg zouden zijn.

Vanwege deze beperkingen, maar ook omdat de oorspronkelijke methode erg omslachtig is, zijn de criteria voor statistische mediatie in de loop der jaren aangepast. Zo is het belang van de effectiviteitstest afgezwakt en kan mediatieanalyse inmiddels ook worden uitgevoerd wanneer twee interventies niet van elkaar verschillen wat betreft effectiviteit (Kraemer e.a., 2001; Kraemer e.a., 2002). Ook de definitie van het vierde criterium is versoepeld (MacKinnon e.a., 2007). Bovendien is er sterke vooruitgang geboekt in statistische methoden om de verschillende paden van het mediatiemodel te toetsen.

Statistische mediatie is belangrijk, maar niet voldoende

Hoewel het aantonen van een sterke statistische associatie tussen behandeling, mediator en uitkomst nog steeds een centrale rol speelt bij de identificatie van mediatoren, is het niet (meer) voldoende. Om te kunnen spreken van een mediërende factor, dient er daarnaast ook nog aan een aantal andere voorwaarden te worden voldaan. Deze voorwaarden zijn uitgebreid beschreven door Kazdin (2007, 2009; Kazdin & Nock, 2003). Waarschijnlijk de belangrijkste aanvulling is het aantonen van de richting van het verband (temporaliteit). Meer specifiek dient te worden aangetoond dat verandering in de mediator voorafgaat aan verandering in de uitkomstmaat (en niet andersom; zie figuur 2). Dit temporele aspect is niet automatisch opgenomen in de criteria voor statistische mediatie en wordt daarom in

de literatuur ook wel de achillespees van het mechanismeonderzoek genoemd. Om een duidelijk beeld te krijgen van de temporele relatie tussen behandeling, mediator en uitkomst, is het belangrijk dat zowel de kandidaat-mediator als de uitkomstmaat op meerdere momenten tijdens de behandeling worden gemeten. Het aantonen van de temporele relatie tussen behandeling, mediator en uitkomst wordt dusdanig belangrijk geacht dat het inmiddels ook wel de vijfde stap van statistische mediatieanalyse wordt genoemd (Johansson e.a., 2010).

Veronderstelde werkingsmechanismen van ct en ipt

De opvatting dat mediatoren een belangrijke rol spelen in de identificatie van werkingsmechanismen wordt breed ondersteund. Ook begint men het inmiddels steeds meer eens te worden over de manier waarop dit dient te gebeuren. Er is echter nog niet zoveel consensus over welke mediatoren dan onderzocht moeten worden. Verschillende onderzoeksgroepen hebben – afhankelijk van de stroming vanwaaruit ze voortkomen – uiteenlopende en vaak tegenstrijdige hypotheses over de processen die cruciaal zijn voor therapeutische verandering. Grofweg zijn er twee stromingen ontstaan, die lijnrecht tegenover elkaar staan. Enerzijds is er de groep die zich richt op de zogenoemde therapiespecifieke factoren: elementen die in de theorie van een bepaalde interventie zijn verankerd. Anderzijds is er de groep die stelt dat therapeutische verandering het beste verklaard kan worden door factoren die alle interventies gemeen hebben, de zogenaamde non-specifieke of universele therapiefactoren.

Theoriespecifieke factoren

Volgens hun respectievelijke theoretische modellen zijn verschillende processen verantwoordelijk voor verandering in ct en ipt. De cognitieve theorie stelt dat depressie ontstaat en in stand wordt gehouden door disfunctionele opvattingen en fouten in de informatieverwerking (Beck, 1964). Er wordt aangenomen dat de gedachtegang van de depressieve patiënt gedomineerd wordt door een set negatieve (vaak onrealistische) aannames over zichzelf, de wereld en over de toekomst. Deze aannames, ook wel schema’s genoemd, beïnvloeden de inhoud van het denken, en daardoor het gevoel en het gedrag. De cognitieve theorie veronderstelt dat depressieve klachten afnemen wanneer de functie, inhoud en structuur van de cognities en schema’s die geassocieerd zijn met negatief affect veranderen (Beck e.a., 1979). De behandeling richt zich daarom op de identificatie en modificatie van verstoorde denkpatronen die geassocieerd zijn met depressieve stemming en op bijbehorend gedrag (gedragsactivatie). De interpersoonlijke theorie, daarentegen, gaat ervan uit dat depressie ontstaat binnen de sociale en interpersoonlijke context (Klerman e.a., 1984). Eenmaal depressief, zorgen de symptomen van de aandoening voor een verdere verstoring van het interpersoonlijk functioneren. Er ontstaat als het ware een neerwaartse spiraal. In ipt wordt aangenomen dat patiënten zullen opknappen van hun depressie wanneer zij hun interpersoonlijke problemen oplossen, of hun relatie tot deze problemen veranderen. ipt probeert daarom de sociale en interpersoonlijke context te begrijpen waarin de depressie is ontstaan en bekijkt hoe het interpersoonlijk functioneren verbeterd kan worden.

Het idee dat cognitieve verandering verantwoordelijk is voor therapeutische vooruitgang is een populaire hypothese die vele onderzoekers heeft geïnspireerd. Er zijn tientallen studies uitgevoerd die de (mediërende) rol van cognitieve processen, zoals disfunctionele automatische gedachtes, schema’s en negatieve attributies hebben onderzocht, zowel in cognitieve therapie als in andere psychologische behandelvormen voor depressie (zie overzichtsartikelen van onder anderen Cristea e.a., 2015; Garratt e.a., 2007; Kazantzis e.a., 2018; Lorenzo-Luaces, German & DeRubeis, 2015; Spinhoven e.a., 2018). Hoewel deze studies de kennis over de relatie tussen cognities en depressie zeker hebben vergroot, hebben ze vooralsnog niet geleid tot duidelijke conclusies over de rol van cognities als verandermechanisme van therapie. Dit komt doordat studies veelal correlationeel van aard zijn, en slechts enkele studies het temporaliteitsaspect hebben meegenomen. Kort gezegd kan worden gesteld dat deze studies enige ondersteuning bieden voor het cognitieve-mediatiemodel, maar dat dit bewijs (nog) niet sterk is. Bovendien zijn er aanwijzingen dat, voor zover cognitieve verandering inderdaad een mechanisme is van psychotherapie, het waarschijnlijk niet specifiek is voor cognitieve therapie.

Mediatoren van ipt zijn veel minder vaak onderzocht. In 2013 publiceerden Toth en collega’s een longitudinale studie waarin ze de mediatoren van ipt onderzochten in een steekproef van depressieve moeders met een lage sociaaleconomische status. Helaas keken zij alleen naar de mediatoren van de langetermijneffecten (van start behandeling tot acht maanden na afronden van behandeling). Hierdoor blijft onduidelijk welke factoren verantwoordelijk zijn voor verandering tijdens de behandeling. Voor zover we weten zijn er ook geen andere studies die dit hebben onderzocht. Wel is in verschillende studies aangetoond dat verandering in diverse interpersoonlijke processen, zoals afname van interpersoonlijke problemen, hechtingsangst en vermijding, geassocieerd is met behandeluitkomst in ipt (zie overzichtsartikel van Bernecker, 2012 voor meer informatie). Omdat het ook hier echter veelal om correlationeel onderzoek gaat, kunnen er geen uitspraken gedaan worden over de mediërende effecten en over richting van het verband. Een recentere studie van dezelfde groep (Bernecker e.a., 2014) vond overigens geen relatie tussen veranderingen in interpersoonlijk functioneren en veranderingen in depressie in ipt.

Non-specifieke factoren

Het idee dat therapeutische verandering het beste verklaard kan worden door algemene factoren die in elke vorm van therapie aanwezig zijn, is ontstaan vanuit de bevinding dat diverse interventies die theoretisch sterk van elkaar verschillen (en verschillen laten zien in therapeutische aanpak van depressie) consequent even effectief blijken te zijn in het verminderen van klachten, een fenomeen dat bekendstaat als het dodo-bird verdict. Aanhangers van het non-specifieke-factorenmodel (common factors-model) hebben deze bevinding vervolgens geïnterpreteerd als indicatie dat therapieën dan dus ook via dezelfde mechanismen zouden werken.

Een van de meest onderzochte non-specifieke factoren in deze context is de therapeutische relatie (Wampold, 2015). Er wordt aangenomen dat een sterke therapeutische relatie waarin patiënt en therapeut het eens zijn over de doelen en taken van de therapie en waarin de patiënt zich veilig, begrepen en op zijn gemak voelt, cruciaal is voor therapiesucces. Onderzoek heeft consequent laten zien dat een goede behandelrelatie inderdaad geassocieerd is met betere behandelresultaten. Dit is gevonden voor zowel ct, ipt als voor andere behandelmodaliteiten (zie o.a. Horvath e.a, 2011). Het is echter te vroeg om te concluderen dat de therapeutische relatie ook daadwerkelijk een oorzakelijke rol speelt. De relatieve bijdrage van de behandelrelatie aan verandering tijdens het therapieproces is klein (verklaarde variantie van 7,5%; Horvath e.a., 2011) en – net zoals in onderzoek naar therapiespecifieke mechanismen – hebben maar weinig studies het temporaliteitsaspect meegenomen (Barber, 2009). De (recentere) studies die dat wel gedaan hebben, laten gemengde resultaten zien. Zo concludeert Zilcha-Mano (2017) in haar overzichtsartikel van deze literatuur dat verandering in de werkrelatie inderdaad vooraf kan gaan aan verandering in symptomen (zij het onder bepaalde voorwaarden en in bepaalde subgroepen van patiënten) terwijl anderen (o.a. Constantino e.a., 2017; Strunk, Brotman, & DeRubeis, 2010) concluderen dat dat niet het geval is. Meer onderzoek naar de causale rol van de therapeutische relatie is daarom gewenst. Daarbij is belangrijk om ook te onderzoeken of de werkrelatie een vergelijkbare rol speelt in alle therapievormen, of dat er verschillen zijn tussen therapiescholen. Het zou namelijk zo kunnen zijn dat de werkrelatie een andere (grotere) bijdrage levert aan de uitkomst in therapieën waarin er relatief veel expliciete nadruk wordt gelegd op de relatie (bijvoorbeeld psychodynamische therapie), ten opzichte van therapievormen waarbij dat minder het geval is (bijvoorbeeld c(g)t; Huibers & Cuijpers, 2015). Daarnaast is het belangrijk dat andere non-specifieke factoren beter onderzocht worden (zie Lambert & Ogles, 2004 voor een overzicht).

Bovendien is het van belang dat specifieke en non-specifieke processen in relatie tot elkaar worden onderzocht. Helaas is dit tot nu toe niet vaak het geval. Wanneer we kijken naar de literatuur zien we de tweedeling in het veld heel duidelijk terug: onderzoekers richten zich namelijk vaak ofwel op specifieke factoren ofwel op non-specifieke factoren. Hierdoor blijft onduidelijk hoe verschillende processen met elkaar samenhangen en kunnen er geen duidelijke uitspraken gedaan worden over de belangrijkste oorzaken van verandering. Studies waarin meerdere specifieke en non-specifieke factoren worden opgenomen, zouden het veld een hele stap verder kunnen brengen.

Andere uitdagingen in het veld

Naast de temporaliteitskwestie en het gebrek aan consensus over welke processen er onderzocht moeten worden, heeft het veld te maken met diverse conceptuele moeilijkheden. Want wat zijn cognities precies en hoe kun je deze het beste weergeven in onderzoek? Wat zijn de voorwaarden voor een goede therapeutische relatie en hoe kun je die het beste meten? En zijn meetinstrumenten wel in staat om (de vaak subtiele veranderingen in) deze processen in kaart te brengen? Bovendien is het de vraag of zelfrapportage, momenteel de meestgebruikte meetmethode, eigenlijk wel de beste manier is om mediatoren in kaart te brengen of dat er (daarnaast) ook meer gebruikgemaakt moet (gaan) worden van informatie van derden, zoals therapeuten of onafhankelijke beoordelaars.

De voortgang in het veld wordt verder vertraagd door moeilijkheden in het opstellen van studiedesigns en het uitvoeren van statistisch verantwoorde analyses. De aangepaste mediatiecriteria stellen een aantal (aanvullende) eisen aan onderzoeksdesigns. Volgens de meest recente richtlijnen dienen mediatoren onderzocht te worden in goed geplande, theoretisch weloverwogen rct’s, met adequaat getimede herhaalde metingen van meerdere (rivaliserende) kandidaat-mediatoren (specifiek en non-specifiek), voldoende power en een geschikte controlegroep. De onderzochte mediatoren worden bij voorkeur op verschillende niveaus gemeten (zelfrapportage, therapeut, observatoren) en indien mogelijk experimenteel gemanipuleerd. Analyses dienen uitgevoerd te worden volgens de meest recente definities en met de meest geavanceerde analysetechnieken (Kazdin, 2007; Kazdin & Nock, 2003; Kraemer e.a., 2002; Laurenceau, Hayes, & Feldman, 2007; MacKinnon, Fairchild, & Fritz, 2007). Onze recente literatuurstudie – waarin we de empirische literatuur over psychologische mediatoren van psychotherapie voor depressie systematisch in kaart brachten en bekeken in hoeverre deze studies voldeden aan de criteria voor gedegen mechanismeonderzoek (Lemmens e.a., 2016) – wees echter uit dat de meeste studies hier nog niet aan kunnen voldoen (zie tabel 1). Dit kwam naast het ontbreken van het temporaliteitsaspect (66% van de studies) voornamelijk doordat geen enkele van de geïdentificeerde studies de onderzochte mediator(en) experimenteel gemanipuleerd had. Natuurlijk kun je vraagtekens zetten bij de relevantie van dit criterium in de context van behandelonderzoek, omdat het heel moeilijk – misschien wel onmogelijk – is om alleen de mediator te manipuleren en de rest constant te houden. Verder had een derde van de studies te maken met (te) kleine steekproeven, wat tot powerproblemen kan hebben geleid bij het uitvoeren van de analyses. Dit alles beperkt de waarde van individuele studies. Daarnaast heeft de veelheid aan definities, hypotheses en methoden geleid tot een enorme heterogeniteit, waardoor het ook heel moeilijk is om studies onderling te vergelijken en resultaten van individuele studies samen te voegen in bredere kennisstructuren en het veld op deze manier vooruit te helpen.

Tabel 1 Aantal (%) studies dat voldeed aan de onderzochte criteria voor procesonderzoek, per criterium en in samenspel (n = 35)

Per criterium	n studies (%)	Criteria in samenspel **	n studies (%)
Statistische-mediatieanalyse, ja, n (%) *	35 (100)	Voldaan aan 2 van 7 criteria, ja, n (%)	2 (5,7)
rct, ja, n (%)	26 (74,3)	Voldaan aan 3 van 7 criteria, ja, n (%)	4 (11,4)
Controlegroep, ja, n (%)	27 (77,1)	Voldaan aan 4 van 7 criteria, ja, n (%)	13 (37,1)
Voldoende power (steekproef per conditie ≥ 40), ja, n (%)	23 (65,7)	Voldaan aan 5 van 7 criteria, ja, n (%)	9 (25,7)
Meerdere mediatoren meegenomen, ja, n (%)	27 (77,1)	Voldaan aan 6 van 7 criteria, ja, n (%)	7 (20,0)
Temporaliteit (≥ 3 metingen tijdens behandelfase), ja, n (%)	12 (34,3)	Voldaan aan 7 van 7 criteria, ja, n (%)	0 (0,0)
Mediator(en) experimenteel gemanipuleerd, ja, n (%)	0 (0,0)

rct = Randomized Controlled Trial; * = Alle studies voldeden aan dit criterium omdat uitvoeren van statistische-mediatieanalyse een voorwaarde was voor inclusie in de systematische review. ** = De combinatie van criteria waaraan werd voldaan varieert per studie (zie Lemmens e.a., 2016).

De Maastrichtse stepd-studie

Om een bijdrage te leveren aan het vraagstuk van de werkingsmechanismen, heeft onze onderzoeksgroep de afgelopen jaren een grote gerandomiseerde behandelstudie uitgevoerd naar de klinische effecten en werkingsmechanismen van individuele ct en ipt voor depressie (stepd studie; Lemmens e.a., 2011). De eerder besproken aanbevelingen voor onderzoek naar werkingsmechanismen werden voor zover mogelijk meegenomen in het onderzoeksdesign. Analyse van klinische uitkomstmaten liet zien dat beide interventies tot aanzienlijke – vergelijkbare – verbetering in zelfgerapporteerde depressieve klachten leidden, zowel aan het einde van de behandeling als daarna (Lemmens e.a., 2015). Vervolgens onderzochten we de mechanismen van deze verandering (Lemmens e.a., 2017). Meer concreet onderzochten we de rol van vijf potentiële werkingsmechanismen: disfunctionele attituden (opgenomen als theoriespecifieke maat voor ct), interpersoonlijk functioneren (opgenomen als theoriespecifieke maat voor ipt), rumineren, zelfbeeld en de kwaliteit van de therapeutische relatie (zie figuur 3).

We onderzochten óf en in welke richting de scores op de vijf kandidaat-mediatoren veranderden tijdens de behandeling en bekeken of er verschillen waren tussen ct en ipt. Daarna bekeken we of (verandering in) deze procesmaten samenhing met (verandering in) depressie. We exploreerden hierbij zowel gelijktijdige als temporele relaties. Tot slot testten we of de in de theorie geformuleerde procesmaten de relatie tussen behandeling en uitkomst (temporeel) medieerden.

We verwachtten dat de scores op de kandidaat-mediatoren gedurende de behandeling – gemiddeld gezien – allemaal zouden veranderen in een goede richting (dat wil zeggen: een verbetering van zelfbeeld en kwaliteit van de therapeutische relatie en een afname van disfunctionele attituden, interpersoonlijke problemen en depressief rumineren). Op basis van de cognitieve theorie werd verder verwacht dat ct tot grotere verbetering in disfunctionele

attituden zou leiden dan ipt en dat deze verandering voorspellend zou zijn voor daaropvolgende verandering in depressieve symptomen, in ct, maar niet zozeer in ipt. Evenzo werd op basis van de interpersoonlijke theorie verwacht dat ipt tot meer verbetering in interpersoonlijke problemen zou leiden en dat deze verandering voorspellend zou zijn voor daaropvolgende verandering in depressieve klachten (en dan voornamelijk in ipt en niet zozeer in ct). Echter, aangezien eerder empirisch onderzoek heeft laten zien dat therapiespecifieke werkingsmechanismen niet noodzakelijk uniek hoeven te zijn voor één bepaalde behandeling (zie o.a. Lorenzo-Luaces, German & DeRubeis, 2015), sloten we niet uit dat cognitieve en interpersoonlijke verandering een rol zouden spelen in zowel ct als ipt. Voor non-specifieke factoren werd een vergelijkbare impact in beide groepen verwacht. In het hiernavolgende bespreken we de opzet, resultaten en overwegingen van dit onderzoek naar werkingsmechanismen (verder te noemen mechanismestudie).

Methode

Databron

Data werden verzameld in de context van een grote gerandomiseerde behandelstudie (rct). In deze studie werden 182 personen met een depressie, na een reguliere intake bij riagg Maastricht, door middel van blokrandomisatie toegewezen aan één van drie onderzoekscondities: (a) ct (n = 76), (b) ipt (n = 75) of (c) een wachtlijstcontroleconditie van 2 maanden gevolgd door behandeling naar keuze (n = 31). Deelnemers werden in totaal twee jaar gevolgd: zeven maanden tijdens hun behandeling (behandelfase); en 17 maanden daarna (follow-upfase)1. Voor onze mechanismestudie gebruikten we alleen data van de actieve groepen (ct/ipt; n = 151), die verzameld waren tijdens de behandelfase (baseline – 7 maanden). Hieronder wordt de methodologische informatie die relevant is voor de mechanismestudie beschreven. Meer informatie over het design van de studie, procedure,
gebruikte meetinstrumenten, interventies, kenmerken van de studiepopulatie en klinische uitkomsten is elders te vinden (Lemmens e.a., 2011; 2015; 2017; 2018).

Studiedesign en deelnemers

Deelnemers waren volwassenen (18-65 jaar) die waren verwezen naar het ambulante zorgprogramma Stemmingsstoornissen van voormalig riagg Maastricht. Bij alle deelnemers was een depressie vastgesteld als primaire diagnose. Exclusiecriteria waren: bipolaire of chronische depressie (huidige episode > vijf jaar), acute suïcidaliteit, (indicatie voor) farmacotherapie, gelijktijdige psychologische behandeling voor een ander probleem, middelenmisbruik of -afhankelijkheid en mentale retardatie (iq < 80). Het studieprotocol werd goedgekeurd door de Medisch Ethische Toetsingscommissie van de Universiteit Maastricht. De studie werd geregistreerd in het Nederlandse Trial Register, onderdeel van het Nederlandse Cochrane Centre (isrctn67561918). Voorafgaand aan het onderzoek tekenden alle deelnemers een toestemmingsverklaring.

Behandelingen werden uitgevoerd volgens standaardprotocollen. Het ct-protocol was gebaseerd op het protocol van Beck en anderen (1979). Het ipt-protocol volgde de richtlijnen van Klerman en anderen (1984). De behandeling bestond – afhankelijk van de vorderingen van de individuele patiënt – uit zestien tot twintig individuele sessies van 45 minuten. De sessies werden wekelijks aangeboden, maar het protocol bood de mogelijkheid om de sessies in de afrondingsfase minder frequent te laten plaatsvinden. Vanwege de aard van de interventies was blinderen van therapeuten en patiënten niet mogelijk. Alle therapiesessies werden opgenomen op video. De kwaliteit van behandeling – bepaald door het beoordelen van een willekeurige selectie van deze video-opnames door onafhankelijke beoordelaars – werd beoordeeld als goed tot uitmuntend en uitval was laag (Lemmens e.a., 2015).

De belangrijkste uitkomstmaat was ernst van depressie, gemeten met de Beck Depressie Vragenlijst-II (bdi-ii; Beck, Steer, & Brown, 1996; Van der Does, 2002). De aard en intensiteit van disfunctionele attituden werd gemeten met de gereviseerde 17-itemversie van de Dysfunctional Attitude Scale Form A (das-a17; De Graaf, Roelofs, & Huibers, 2009). Interpersoonlijk functioneren werd gemeten met de 64-itemversie van de Inventory of Interpersonal Problems (iip; Horowitz e.a., 2000). De Nederlandse versie van de Ruminative Response Scale (rrs-nl; Raes, Hermans, & Eelen, 2003) werd gebruikt als maat voor depressief rumineren. Zelfbeeld werd gemeten met de gereviseerde 16-itemversie van de Self-Liking and Self-Competence Scale (slsc-r; Tafarodi & Swann, 2001; Vandromme e.a., 2007). De kwaliteit van de therapeutische relatie, tot slot, werd gemeten met de Working Alliance Inventory – Short Observer versie (wai-o-s; Tichenor & Hill, 1989; Tracey & Kokotovic, 1989). Meer informatie over de gebruikte meetinstrumenten en hun psychometrische kenmerken is te vinden in Lemmens en anderen (2011).

Procedure

Zelfrapportagematen (bdi-ii, das-a17, iip, rrs en slsc-r) werden afgenomen op baseline (0 maanden), in het midden van de behandeling (3 maanden) en aan het einde van de behandeling (7 maanden). Op deze manier konden de temporele relaties tussen verandering in procesmaten en de uitkomstmaat in kaart gebracht worden, terwijl we de belasting voor deelnemers minimaliseerden. Van de 151 personen die geïncludeerd werden in de studie, vulden 3 deelnemers (2%) de 3-maandenmeting niet in. Op 7 maanden ontbraken gegevens van 14 deelnemers (9%). Om de kwaliteit van de therapeutische relatie te bepalen, selecteerden we voor elke deelnemer opnames van 3 therapiesessies. Deze sessies werden bekeken en beoordeeld op de kwaliteit van de therapeutische relatie door onafhankelijke beoordelaars (zie Lemmens e.a., 2017 voor meer informatie over de procedure). Om ervoor te zorgen dat de gegevens vergeleken konden worden met de data van de zelfrapportagevragenlijsten, selecteerden we die sessies die het dichtst bij meetmomenten baseline, 3 en 7 maanden lagen2.

Data-analyse

Allereerst bekeken we de normaliteit en variabiliteit van de data. Ook werd voor elke maat de betrouwbaarheidscoëfficiënt (Cronbach's α) op baseline berekend. Vervolgens beantwoordden we stap voor stap onze onderzoeksvragen.

Om in kaart te brengen in hoeverre de scores op de verschillende (proces)maten veranderden tijdens de behandeling, berekenden we de gemiddelde scores en standaarddeviaties op uitkomstmaat bdi-ii en op alle kandidaat-mediatoren op de drie meetmomenten tijdens de behandeling (0, 3, 7 maanden). We deden dit voor de hele steekproef (n = 151) en apart voor ct (n = 76) en ipt (n = 75). Verschillen tussen condities werden getoetst middels onafhankelijke t-testen. Ook berekenden we effectmaat Cohen’s d. Cohen’s d kan geïnterpreteerd worden als klein (± 0,2), medium (± 0,5) en groot (± 0,8; Cohen, 1988).

De relatie tussen (verandering in) procesmaten en (verandering in) depressie werd op twee manieren onderzocht: middels correlatieanalyses en met Latent Difference Score (lds)-modellen. We begonnen met de correlaties. Allereerst berekenden we de correlaties tussen de scores op de bdi-ii en scores op de procesmaten op de verschillende meetmomenten (0, 3, 7; de zogenaamde cross-sectionele correlaties). Daarna berekenden we de correlaties tussen veranderscores op de bdi-ii en veranderscores op de kandidaat-mediatoren (longitudinale correlaties). Voor elke variabele berekenden we een verschilscore van 0 tot 3 maanden (start – midden behandeling), van 3 tot 7 maanden (midden – einde behandeling) en van 0 tot 7 maanden (gehele behandeling). Verschilscores werden dusdanig berekend dat een positieve score altijd een verbetering weergaf en een negatieve score een verslechtering. Op deze manier wijst een positieve correlatie tussen twee veranderscores dus altijd op een associatie tussen verbetering in ernst van depressie en verbetering op de mediatorvariabele (en andersom). Negatieve correlaties daarentegen laten zien dat een verbetering in depressie geassocieerd is met een verslechtering op de mediatorvariabele (en vice versa). Binnen de longitudinale correlaties maakten we verder onderscheid tussen concurrente en temporele longitudinale correlaties. Concurrente relaties geven associaties weer gedurende eenzelfde periode (bijvoorbeeld tussen verandering in depressie van 0-3 maanden en verandering in cognities van 0-3 maanden). Temporele relaties representeren associaties tussen kandidaat-mediatoren en uitkomst in verschillende fases van therapie (bijvoorbeeld tussen verandering in zelfbeeld van 0-3 maanden en verandering in depressie van 3-7 maanden). Correlaties kunnen worden geclassificeerd als klein (± 0,1), medium (± 0,3) en groot (vanaf ± 0,5).

Om de relaties tussen verandering in de procesmaten en verandering in depressieve symptomen verder te bekijken, voerden we mediatieanalyses voor longitudinale data uit. We gebruikten hiervoor het Latent Difference Score-model (lds-model) van MacKinnon (2008). Dit model bleek – om diverse redenen – het beste te passen bij ons onderzoeksdesign en onze onderzoeksvraag (zie Lemmens e.a., 2017). Het unieke aan dit model is dat het in staat is om met voldoende power en zonder al te veel meetfouten, de verschillende paden van statistische mediatie te toetsen, terwijl er rekening wordt gehouden met het temporele aspect. Dit wordt gedaan door te werken met latente variabelen in plaats van met geobserveerde waardes en door niet één maar een hele reeks aan mogelijke relaties tussen mediator en uitkomst (psychopathologie testen, b-paden) te toetsen. Het model is grafisch weergegeven in figuur 4.

De Y in het figuur geeft uitkomstvariabele bdi-ii weer. De M staat voor de potentiële mediator (in dit voorbeeld de das-a17) en de X verwijst naar het contrast tussen ct en ipt. De vierkantjes in het model geven de geobserveerde scores weer, de cirkels de latente scores (gedefinieerd als het verschil in scores tussen twee opeenvolgende meetmomenten). Net zoals in de traditionele methoden voor statistische mediatie, verwijst pad A naar de relatie tussen behandeling en mediator en is pad C de effectiviteitstest. De B-paden geven de verschillende relaties tussen de kandidaat-mediator en uitkomst weer. Pad b1 en b2 geven de concurrente relaties weer tussen procesmaat en uitkomst voor respectievelijk de eerste (0-3) en tweede (3-7) helft van de therapie. Paden b3 en b4 verwijzen naar de temporele relaties. Pad b3 representeert de relatie tussen de score op de procesmaat op tijdstip t en daaropvolgende verandering in de depressie (bijvoorbeeld de relatie tussen score op das-a17 op 3 maanden en verandering in depressie van 3 tot 7 maanden). Pad b4 illustreert de relatie tussen verandering op de procesmaat in het eerste deel van de behandeling (0-3) en daaropvolgende verandering in depressie (3-7). Gezien onze onderzoeksvraag, waren we dus vooral geïnteresseerd in het b4-pad.

We testten in totaal vijf van dit soort modellen, voor elke procesmaat één. In elk model berekenden we alle relaties tussen behandeling, mediator en uitkomst. Een positieve relatie wijst erop dat een sterkere verandering in de procesmaat geassocieerd is met een sterkere verandering in depressie. Een negatieve relatie betekent dat een sterkere verandering in de mediator geassocieerd is met minder verandering in depressieve klachten.

Om uit te sluiten dat er (ook) sprake was van omgekeerde causaliteit (dat wil zeggen dat verandering in depressie ertoe leidde dat de score op de procesmaat veranderde, in plaats van andersom), hebben we het omgekeerde temporele b4-pad (verandering bdi 0-3 maanden met verandering in mediator 3-7) aan elk model toegevoegd en alle modellen nog een keer gedraaid. Vervolgens vergeleken we de twee modellen. Wanneer het model waarin ook het omgekeerde pad was opgenomen een betere fit had (van betere kwaliteit was) dan het model zonder de omgekeerde relatie, werd dit gezien als aanwijzing voor omgekeerde causaliteit.

Tot slot bekeken we of (veranderingen in) de vijf procesmaten de relatie tussen behandeling en uitkomst (temporeel) medieerden. Op basis van de coëfficiënten uit de lds-modellen berekenden we de producten van de diverse a*b-paden, ook wel de indirecte (of mediatie-)effecten genoemd. Indirecte effecten vertegenwoordigen het effect van behandeling op uitkomst dat verloopt via de mediator3. Om significantie te bepalen gebruikten we voor bias gecorrigeerde 95% bootstrap-betrouwbaarheidsintervallen. Wanneer de 0 niet in het betrouwbaarheidsinterval zit, spreken we van een significant indirect (of mediatie-)effect. In het geval van een significant effect exploreerden we de verschillen tussen de condities. Data werden geanalyseerd volgens het intention-to-treat (itt)-principe en missende data werden – vanwege de gebruikte statistische methoden – niet geïmputeerd. Beschrijvende statistiek en correlatieanalyses werden uitgevoerd in spss. Voor de longitudinale mediatieanalyses werd Mplus gebruikt.

Resultaten van de STEPd-studie

Geobserveerde verandering in de behandelfase

Tabel 2 presenteert de gemiddelde scores en standaarddeviaties op uitkomstmaat bdi-ii en alle kandidaat-mediatoren op de drie meetmomenten tijdens de behandeling (0, 3, 7 maanden). Gegevens worden gepresenteerd voor de hele steekproef (n = 151) en apart voor ct (n = 76) en ipt (n = 75). Alle data waren normaal verdeeld, met uitzondering van de wai-o-s op 3 maanden (Kurtosis = 2,14). De Cronbach’s α’s op baseline in onze steekproef varieerden van α = 0,87 (bdi-ii) tot α = 0,94 (wai-o-s). Onafhankelijke t-testen wezen uit dat patiënten in de ipt-conditie bij start behandeling significant meer depressief rumineerden dan deelnemers in de ct-conditie en dat de kwaliteit van de therapeutische relatie op alle drie de meetmomenten significant hoger beoordeeld werd in de ct-conditie. Hierbij dient echter te worden opgemerkt dat het hier om statistisch significante verschillen gaat. Gezien de hoge scores in beide groepen, is het de vraag of deze verschillen ook klinisch relevant zijn. Significante verschillen tussen de condities zijn in tabel 2 aangeduid met een asterisk (*). De t-teststatistiek voor deze verschillen is terug te vinden in het onderschrift van de tabel.

Tijdens de behandeling (0-7 maanden) veranderden de scores op alle onderzochte maten in de verwachte (goede) richting. De Cohen’s d effectgroottes – gepresenteerd in het rechterdeel van de tabel – laten zien dat verandering in procesmaten (Cohen’s d variërend van 0,39-0,98) aanzienlijk kleiner was dan verandering in depressieve klachten (bdi-ii; Cohen’s d = 1,67). De kwaliteit van de therapeutische relatie liet de minste verandering zien. Dit komt mogelijk doordat de scores op deze maat al vanaf het begin van de behandeling heel hoog waren, waardoor er nog relatief weinig ruimte over was voor verdere verbetering. De verschillen in effectgroottes tussen ct en ipt waren klein (Cohen’s d tussen 0,06 en 0,19), behalve voor de iip (d = 0,30). Verandering in disfunctionele gedachtes, interpersoonlijke problemen, rumineren en zelfbeeld vond vooral plaats in de tweede helft van de behandeling (3-7 maanden; zie tabel 2).

Relatie tussen (verandering in) procesmaten en
(verandering in) depressie

Correlatieanalyses

Resultaten van de correlatieanalyses worden gepresenteerd in tabel 3. Significante correlaties zijn aangeduid middels asterisk(en). Zoals te zien in de tabel waren er sterke associaties tussen (veranderingen in) procesmaten en (veranderingen in) depressie. Crosssectionele correlaties laten zien dat hogere depressiescores (bdi-ii) op elk meetmoment geassocieerd werden met meer disfunctionele attituden (das-a17), meer interpersoonlijke

problemen (iip), meer depressief rumineren (rrs), een lager zelfbeeld (slsc-r) en een slechtere kwaliteit van de therapeutische relatie (wai-o-s). De correlaties tussen de therapeutische relatie en depressie waren klein en (veelal) non-significant. De longitudinale correlaties laten zien dat een verbetering in depressieve klachten samenhing met verbetering op de procesmaten. De sterkste longitudinale correlaties werden gevonden voor de concurrente relaties gedurende de hele behandeling (0-7 maanden; cellen in de tabel met een lichtblauwe achtergrond). Dit lijkt voornamelijk het resultaat te zijn van sterke associaties tussen verandering in depressie en verandering in procesmaten in de tweede helft van de behandeling (3-7 maanden). De longitudinale temporele relaties (cellen met donkerblauwe achtergrond) tussen de bdi-ii en de procesmaten waren klein en niet-significant. De negatieve longitudinale temporele relatie op de bdi-ii zelf, laat zien dat een sterkere verandering in depressie in de eerste helft van de behandeling (0-3) geassocieerd was met een minder sterke verandering in de tweede helft (3-7) en vice versa.

lds-modellen

De bètacoëfficiënten en standaarderrors van de verschillende paden in de vijf lds-modellen zijn weergegeven in tabel 4. De modellen voor cognities (das-a17) en de kwaliteit van de therapeutische relatie (wai-o-s) waren van goede kwaliteit. De kwaliteit van de andere modellen was slecht tot acceptabel. In lijn met onze eerdere bevinding dat ct en ipt niet van elkaar verschilden wat betreft effectiviteit (Lemmens e.a., 2015), waren alle c-paden (effectiviteitstesten) non-significant. Exploratie van de a-paden (interventietesten) liet alleen een significant effect zien op de iip. Dit laat zien dat verandering op de iip in de verschillende fases van therapie anders verliep voor ct en ipt. Toen we hier wat verder op inzoomden, zagen we dat verbetering in interpersoonlijk functioneren in ipt vooral plaatsvond in het eerste deel van de behandeling (0-3), terwijl dit in de ct-groep pas gebeurde in het tweede deel (3-7). Over de gehele behandeling (0-7) middelde dit effect zich echter uit.

We vonden diverse relaties tussen verandering in procesmaten en verandering in depressie (b-paden). Allereerst zagen we (in beide fases van de therapie) significante concurrente relaties (b1-en b2-paden) tussen verandering in ernst van depressie enerzijds en verandering in interpersoonlijke problemen, ruminatie en zelfbeeld anderzijds. Voor disfunctionele attituden was dit alleen het geval in de tweede helft van de behandeling (b2). Alle bètacoëfficiënten waren positief. Dit laat zien dat sterkere verandering in de mediator geassocieerd was met sterkere verandering in de uitkomst. Er werden geen significante concurrente relaties tussen depressie en de therapeutische relatie waargenomen. Ten tweede identificeerden we significante positieve b3-paden voor de das, iip, rrs en wai-o-s. Dit wijst erop dat de absolute score op deze maten in het midden van de behandeling geassocieerd was met daaropvolgende verandering in depressie. Tot slot vonden we een positieve temporele relatie tussen vroege verandering in zelfbeeld (0-3) en daaropvolgende verandering in ernst van depressie (3-7: b4-pad van de slsc-r). Opnieuw waren alle bètacoëfficiënten positief. Ten derde en tot slot, vonden we een positieve temporele relatie tussen vroege verandering in zelfbeeld (0-3) en daaropvolgende verandering in ernst van depressie (3-7, b4-pad).

Dit liet zien dat verandering in zelfbeeld voorafging aan verandering in depressie. Het toevoegen van de omgekeerde relaties aan de modellen leidde maar tot minimale verschillen in kwaliteit. We concludeerden daarom dat er geen aanwijzingen waren voor omgekeerde causaliteit.

Indirecte (mediatie-)effecten

Ook de indirecte (mediatie-)effecten zijn weergegeven in tabel 4. Significante effecten zijn wederom weergegeven met een asterisk (*). Zoals te zien in de tabel, identificeerden we drie significante indirecte paden, allemaal op de maat voor interpersoonlijk functioneren (iip). Het significante a*b3-pad (95% ci van -1,60 tot -0,05) laat zien dat de baselinescore op de iip de verandering op de bdi-ii in de vroege fase van behandeling medieert. Verder werd verandering op de bdi-ii tijdens de behandeling gemedieerd door gelijktijdige verandering op de iip, zowel in de eerste (a*b1: 95% ci van -2,01 tot -0,06) als tweede helft (a*b2: 95% ci van 0,19 tot 4.06) van de behandeling. We vonden geen aanwijzingen voor temporele mediatie (a*b4; 95% ci van -0,97 tot 0,52). Toen we deze verschillende b-paden apart bekeken voor ct en ipt, zagen we dat de relatie tussen verandering in interpersoonlijk functioneren en depressie verschillend was voor beide behandelingen. In de ipt-conditie zagen we een concurrente relatie tussen verandering in iip en verandering in bdi-ii in het tweede deel van de behandeling (3-7 maanden) en vonden we aanwijzingen voor een negatieve longitudinale relatie (b4-pad). Voor ct vonden we alleen maar concurrente relaties. Verder was de (niet-significante) longitudinale relatie (b4-pad) hier positief (zie Lemmens e.a., 2017 voor meer details). We vonden geen aanwijzingen voor mediatie op de andere procesmaten.

Discussie

In deze studie werden de werkingsmechanismen van ct en ipt voor depressie geëxploreerd. Het was de eerste studie waarin meerdere (specifieke en non-specifieke) kandidaat-mediatoren van ct en ipt herhaaldelijk gemeten werden in de context van een grote gerandomiseerde behandelstudie.

Dit temporele rct-design én het gebruik van lds-modellen boden de unieke kans om zowel mediërende effecten als temporele relaties te onderzoeken. Hierdoor waren we in staat eerder (correlationeel) onderzoek op dit gebied uit te breiden. Onze bevindingen laten echter zien dat mechanismeonderzoek zelfs in een weloverwogen onderzoeksdesign geen sinecure is.

We vonden dat klachtgerichte behandelingen ct en ipt ingrijpen op meer dan depressieve symptomen alleen. Gedurende de behandeling veranderden scores op alle vijf de onderzochte kandidaat-mediatoren (disfunctionele attituden, interpersoonlijke problemen, ruminatie, zelfbeeld en de therapeutische relatie) in de gewenste (goede) richting. Wel was verandering in de veronderstelde werkingsmechanismen kleiner dan veranderingen in depressieve symptomen. We vonden geen verschillen tussen ct en ipt, ook niet op de therapiespecifieke maten. Hoewel dit op het eerste gezicht misschien opmerkelijk lijkt – ipt richt zich in tegenstelling tot ct namelijk niet actief op het modificeren van verstoorde denkpatronen en in ct wordt niet expliciet gewerkt aan het verbeteren van interpersoonlijk functioneren – is dit bij nader inzien wellicht niet zo vreemd. Er zijn namelijk verschillende manieren te bedenken waarop ct zou kunnen bijdragen aan veranderingen in interpersoonlijk functioneren en waarop ipt cognitieve verandering zou kunnen bewerkstelligen. Want hoewel disfunctionele opvattingen in de interpersoonlijke context niet systematisch onderzocht en aangepakt worden in ipt, worden ze wel besproken. Verder kan de toekenning van de ziekenrol in ipt – een interventie die depressie kadert als een medische aandoening waardoor mensen tijdelijk niet op vol vermogen kunnen functioneren – ervoor zorgen dat zelfkritische gedachtes en gevoelens van hopeloosheid en waardeloosheid kunnen worden geherstructureerd als deel van de stoornis, in plaats van als realiteit. Evenzo kunnen cognitieve interventies en gedragsexperimenten in ct zich specifiek richten op de interpersoonlijke context, waardoor ze direct bijdragen aan interpersoonlijke verandering. Op een indirectere manier kunnen ervaringen als gevolg van verbetering van het interpersoonlijk functioneren in ipt ervoor zorgen dat schema’s en aannames die iemand heeft over zichzelf, de wereld en de toekomst veranderen. Evenzo kan een vermindering in disfunctionele opvattingen over interpersoonlijke relaties ervoor zorgen dat mensen weer meer geneigd zijn interpersoonlijke problemen aan te pakken. Het idee dat theoriespecifieke procesvariabelen een rol kunnen spelen in meer dan één behandelvorm – zij het op een andere manier – wordt breed ondersteund door empirisch werk (zie o.a. Cristea e.a., 2015; Lorenzo-Luaces, German & DeRubeis, 2015; Renner e.a., 2012).

Verder vonden we, zowel in ct als in ipt, dat veranderingen in kandidaat-mediatoren sterk geassocieerd waren met gelijktijdige verandering in depressieve symptomen (concurrente relaties). Meer concreet was verbetering in depressie geassocieerd met gelijktijdige verbetering van zelfbeeld en een afname van disfunctionele attituden, interpersoonlijke problemen en ruminatie. Met uitzondering van een significante relatie tussen vroege verandering in zelfbeeld en daaropvolgende verandering in ernst van depressie, vonden we geen aanwijzingen voor temporele relaties. Verandering op de bdi-ii werd gemedieerd door gelijktijdige (concurrente) verandering in interpersoonlijke problemen, zowel in de vroege als late fase van therapie. Exploratie van de verschillende B-paden (relatie tussen mediator en uitkomst) apart liet zien dat de relatie tussen interpersoonlijk functioneren en depressie anders was voor ct en ipt. Er werd geen bewijs gevonden voor temporele mediatie. Dit beperkt de impact van onze bevindingen. Er werden geen aanwijzingen voor mediatie gevonden op de andere onderzochte procesmaten. Ondanks een weloverwogen temporeel onderzoeksdesign, een zorgvuldige selectie van potentiële procesmaten en het gebruik van innovatieve statistische analysemethoden is het ons dus niet gelukt om de verschillende theoretische modellen van verandering van ct en ipt te onderbouwen met empirisch bewijs. Onze vernieuwende onderzoeksmethodologie kan echter wel als raamwerk dienen voor vervolgonderzoek.

Waarom vonden we maar zo weinig empirisch bewijs?

De vraag die overblijft is waarom we maar zo weinig empirisch bewijs hebben kunnen vinden voor de theoretische modellen van verandering. Hieronder bespreken we een aantal mogelijke verklaringen. Allereerst kan het zo zijn dat de geobserveerde verandering tijdens de behandelfase niets te maken heeft gehad met therapie, maar louter het resultaat was van het natuurlijk beloop van depressie. Omdat we geen volledige wachtlijstcontroleconditie hebben meegenomen in onze studie, kunnen we deze verklaring niet geheel uitsluiten. Echter, omdat onze vergelijking tussen actieve behandeling en wachtlijstcontrole na twee maanden een duidelijke relatie liet zien tussen behandeling en uitkomst (Lemmens e.a., 2015), lijkt deze verklaring ons niet erg waarschijnlijk. Daarnaast kunnen we niet uitsluiten dat effecten veroorzaakt zijn door extratherapeutische veranderingen in het dagelijks leven van de patiënt. Een tweede verklaring zou kunnen zijn dat de interventies van onvoldoende kwaliteit waren om mechanismen aan te pakken. Ook deze verklaring lijkt niet aannemelijk aangezien de kwaliteit van beide behandelingen in een uitgebreide kwaliteitscheck werd beoordeeld als goed tot uitmuntend. Wel vond de verandering in onze studie relatief laat plaats, veelal in de tweede helft van de therapie, waardoor het zo zou kunnen zijn dat de verandering in het eerste deel van de therapie te klein is geweest om verandering in de tweede fase te kunnen voorspellen. Een derde mogelijke verklaring voor onze resultaten is dat theorieën onjuist zijn en dat andere mechanismen – die niet zijn meegenomen in onze studie, zoals bijvoorbeeld verandering in activiteitenniveau – verantwoordelijk zijn voor therapeutische verandering. Een vierde – en in onze ogen meest waarschijnlijke verklaring – is dat de onderzochte processen wel degelijk een rol spelen, maar dat we niet in staat zijn geweest hun rol als mechanisme aan te tonen vanwege tekortkomingen in ons studiedesign. Omdat de powerberekening van onze studie gebaseerd is op de primaire (klinische) uitkomstmaat bdi-ii en niet op de procesmaten, zou het bijvoorbeeld zo kunnen zijn dat we te weinig statistische power hebben gehad om mediatie aan te tonen. Bovendien werden alle analyses uitgevoerd op groepsniveau. Het zou zo kunnen zijn dat (mediërende) effecten wel aanwezig zijn voor bepaalde (subgroepen van) patiënten, iets dat elke behandelaar zal herkennen vanuit de praktijk. Een andere mogelijkheid is dat onze meetinstrumenten niet gevoelig genoeg zijn geweest. Vooral de validiteit van de iip als maat voor interpersoonlijke problemen kan in twijfel getrokken worden. Verder zou de keuze van onze controlegroep onze resultaten hebben kunnen beïnvloeden. Mogelijk zouden we wel in staat zijn geweest om mediatie aan te tonen wanneer we beide interventies hadden vergeleken met een controlegroep die een sterker contrast liet zien met deze psychologische interventies (zoals een wachtlijstgroep of een niet-psychologische interventie). Het grootste methodologische probleem in onze studie is echter waarschijnlijk de timing van de metingen geweest. Met drie metingen in de behandelfase waren we weliswaar conceptueel in staat om temporele relaties aan te tonen, maar omdat onze metingen zo ver uit elkaar lagen in de tijd, hebben we waarschijnlijk pas gemeten toen zowel de uitkomst als de mediatorvariabelen al veranderd waren. Op deze manier is het onmogelijk om temporele relaties aan te tonen. Achteraf gezien zijn we – vanuit het oogpunt om patiënten niet te veel te belasten – dus mogelijk te spaarzaam geweest met het aantal meetmomenten. Een design met meer herhaalde metingen, vooral in de beginfase van de therapie, was achteraf gezien mogelijk beter geweest.

Komt tijd, komt raad?

Wanneer we recente studies (onder andere onze eigen empirische studie) vergelijken met werk van twintig of dertig jaar geleden kunnen we concluderen dat er in de loop der jaren steeds meer theoretische consensus is ontstaan over hoe procesonderzoek in de psychotherapie het beste uitgevoerd kan worden. Ook is de kwaliteit van studies aanzienlijk vooruitgegaan. Er wordt steeds meer aandacht besteed aan de causaliteitskwestie, steekproeven worden groter en ook statistische methoden om mediatie aan te tonen zijn sterk verbeterd. Het empirische fundament voor de werkingsmechanismen van psychotherapie is echter nog steeds niet gelegd, zowel niet voor cgt en ipt als voor alle andere vormen van psychotherapie. Cuijpers, Reijnders, en Huibers (in press) bestudeerden onlangs de literatuur naar werkingsmechanismen van psychotherapie in het algemeen en concluderen dat geen enkele onderzochte kandidaat-mediator momenteel gezien kan worden als een empirisch gevalideerd werkingsmechanisme, al het eerdere onderzoek ten spijt. In feite testen we nog steeds dezelfde theoretische modellen als dertig jaar geleden, met evenveel (of even weinig) resultaat. Want zelfs nu meer en meer studies herhaalde metingen opnemen in hun design, blijft het aantonen van de temporele relatie tussen mediator en uitkomst de grootste uitdaging. Herhaalde metingen opnemen is één ding, maar die dusdanig plaatsen dat ze het kritieke punt van verandering te pakken krijgen is een heel ander verhaal. Verandering treedt vaak plotseling op (zie Aderka e.a., 2012) en kan per individu verschillen. Hoe bepaal je dan wanneer je gaat meten? En zelfs wanneer je wel een idee hebt over de vorm van verandering, zul je het ideale onderzoeksdesign altijd moeten afzetten tegen de belastbaarheid van deelnemers en het risico op meetfouten bij te veel herhaalde metingen (Longwell & Truax, 2005). Experience Sampling Methods (esm) zouden hierin een oplossing kunnen bieden. Echter, wanneer therapeutische verandering inderdaad echt een soort aha-erlebnis is, die bovendien voor iedereen anders kan zijn, zou het zo kunnen zijn dat de fijnmazigheid van meetmomenten nooit voldoende is om het kritieke verandermoment te vatten.

Aanbevelingen voor toekomstig onderzoek

Het veld zou kunnen profiteren van een verdere verfijning van onderzoeksmethoden om mediatoren in kaart te brengen. Als we het veld verder willen brengen moeten we namelijk meer gaan doen dan alleen correlationeel onderzoek. Diverse aanbevelingen voor toekomstig onderzoek zijn terug te vinden in tabel 5. Naast een aantal inmiddels bekende – maar daardoor niet minder actuele – aanbevelingen, is het belangrijk dat er meer aandacht komt voor een gedetailleerdere analyse van het beloop van verandering, individuele verschillen en een uniforme onderzoekstaal zodat de resultaten van diverse individuele studies geïntegreerd kunnen worden. Aanbevelingen op alleen methodologisch vlak zijn echter niet voldoende. Het identificeren en begrijpen van mediatoren hangt ook sterk af van theorieën over werkingsmechanismen. Statistische toetsen zijn een middel en geen doel op zich en zonder theorie kunnen we de vragen waar we nu al jaren mee geconfronteerd worden niet beantwoorden. Theorieën over mechanismen bestaan, maar zijn al jaren niet meer gewijzigd. Bovendien houden ze vaak geen rekening met het samenspel tussen verschillende (specifieke en non-specifieke processen). Daarom heeft het veld, naast vooruitgang in onderzoeksmethoden, ook dringend behoefte aan verdere ontwikkeling van theorieën over therapeutische verandering. Daarbij is het zinvol om te kijken naar het samenspel tussen diverse processen en dient er ook nagedacht te worden over hoe therapiespecifieke processen een rol zouden kunnen spelen in andere behandelmodaliteiten. Bovendien is het belangrijk om expliciet onderscheid te (gaan) maken tussen procedures (de interventies die ingezet worden door de therapeut) en processen (de veranderingen die optreden bij de patiënt als gevolg daarvan). Deze twee type variabelen worden vooralsnog nauwelijks van elkaar onderscheiden.

Tabel 5 Aanbevelingen voor toekomstig onderzoek

Wat betreft (selectie van) kandidaat-mediatoren
–	Investeer in de verdere ontwikkeling van theorieën over therapeutische verandering.
–	Selecteer meerdere specifieke en non-specifieke procesmaten op basis van theorie.
–	Includeer ook processen die de theorie kunnen falsifiëren.
–	Geef een duidelijke beschrijving van elk proces dat geïncludeerd wordt.
–	Gebruik meetinstrumenten van voldoende psychometrische kwaliteit.
–	Investeer in de evaluatie en verdere ontwikkeling van (nieuwe) meetinstrumenten.
–	Differentieer tussen procedures (interventies die worden ingezet door de therapeut) en processen (veranderingen die daardoor plaatsvinden).
–	Combineer verschillende informatiebronnen (o.a. patiënt, therapeut, onafhankelijke beoordelaars).
–	Combineer verschillende types informatie (cognitief, gedragsmatig, biologisch).
Wat betreft studiedesign
–	Gebruik (multicenter) rct’s met een passende controlegroep (bij voorkeur ook een niet-actieve arm).
–	Neem voldoende herhaalde metingen op, vooral in de beginfase van de behandeling.
–	Licht toe waarom gekozen is voor de timing van de observaties.
–	Combineer klinisch (rct)-onderzoek met experimenteel en theoretisch werk.
–	Investeer in de ontwikkeling van alternatieve onderzoeksdesigns.
Wat betreft analyses
–	Gebruik moderne up-to-date statistische methoden.
–	Focus zowel op statistische significantie als ook op klinische relevantie.
–	Onderzoek de unieke bijdrage van elke mediator, alsook hun samenspel.
–	Voer analyses niet alleen uit op groepsniveau, maar kijk ook naar subgroepen en individuele patronen.
Wat betreft rapportage
–	Investeer in één onderzoekstaal en richtlijnen voor het rapporteren van mechanismen (net zoals rct’s).
–	Publiceer ook studies met nul bevindingen.

Tot slot

Ondanks toegenomen aandacht voor psychotherapieprocesonderzoek en een sterke vooruitgang in onderzoeksmethodologie, is er nog steeds geen evidencebased verklaring over hoe en waarom psychotherapie voor depressie werkt. Onderzoek is nog steeds heterogeen en vaak van onvoldoende methodologische kwaliteit. Psychotherapie is een veelzijdig en complex fenomeen dat mogelijk werkt door een samenspel tussen diverse (theoriespecifieke en non-specifieke) factoren op verschillende niveaus (fysiologisch, affectief, gedragsmatig en cognitief). Bovendien is het aannemelijk dat de diverse relaties tussen werkingsmechanismen en uitkomstmaten variëren over tijd en tussen specifieke (subgroepen van) patiënten. Psychotherapeutische verandering is daarom wellicht te complex om te verklaren vanuit de relatief simpele causale modellen van psychologische verandering die tot nu toe gebruikt zijn. Dat klinkt wellicht teleurstellend, maar het maakt het wel een stuk gemakkelijker te begrijpen waarom we er met bestaande methoden nog niet in geslaagd zijn om de theoretische modellen van verandering te onderbouwen met empirisch bewijs. Dit betekent echter niet dat onderzoek tot nu toe niet zinvol is geweest. Bestaande studies geven richting aan vervolgonderzoek. Kort gezegd zou onderzoek in dit veld kunnen profiteren van verdere verbetering van methoden om mechanismen in kaart te brengen, nieuwe ontwikkelingen in theorievorming en van vooruitgang op het gebied van personalized medicine. Dit alles kan bijdragen aan een optimaal begrip over waarom, hoe en voor wie psychotherapie voor depressie werkt.

Noten

1 Vanwege de wachttijd van 2 maanden, duurde het onderzoek voor deelnemers in de wachtlijstconditie 26 maanden.

2 Van de 453 sessies (3 x 151) die we idealiter hadden willen beoordelen, waren 192 opnames niet beschikbaar. Dit was ofwel omdat patiënten geen toestemming hadden gegeven voor het opnemen van hun gesprekken (n = 34 patiënten, resulterend in 102 ontbrekende bandjes), of omdat de opnames van de geselecteerde sessies ontbraken of beschadigd waren (totaal 90 bandjes). Hierdoor werden er uiteindelijk 261 sessies bekeken en gescoord (n = 88 op baseline, n = 97 op 3 maanden en n = 76 op 7 maanden).

3 Voorbeeld: de coëfficiënt van pad a1*b4 is het effect van behandeling op verandering in depressie in het tweede deel van de behandeling (3-7) dat wordt veroorzaakt door verandering in de mediator in het eerste deel (0-3 maanden; MacKinnon, 2008).

Over dit artikel

Dit artikel is geschreven op verzoek van de redactie van dit tijdschrift naar aanleiding van het toekennen van de Pieter Boekeprijs aan Lotte Lemmens voor haar proefschrift getiteld Psychotherapy for Depression works? But How?

Dit artikel is een bewerking van: Lemmens (2015; proefschrift); Lemmens e.a., (2016; cpr) en Lemmens e.a., (2017; brat). Overgenomen met toestemming van Elsevier.

Een speciaal woord van dank gaat uit naar de deelnemende patiënten en therapeuten van voormalig riagg Maastricht. Daarnaast danken we Frenk Peeters, Arnoud Arntz, Viola Müller, Fransisca Galindo-Garre, Rob DeRubeis en Steve Hollon voor hun bijdrage aan de studie en aan de oorspronkelijke publicaties, en Ina Leeuw voor haar feedback op een eerdere versie van dit manuscript.

Literatuur

Aderka, I.M., Nickerson, A., Bøe, H. J., & Hofmann, S.G. (2012). Sudden gains during psychological treatments of anxiety and depression: A meta-analysis. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 80, 93-101.

Barber, J.P. (2009). Toward a working through of some core conflicts in psychotherapy research. Psychotherapy Research, 19, 1-12.

Baron, R.M., & Kenny, D.A. (1986). The moderator-mediator variable distinction in social psychological research: Conceptual, strategic, and statistical considerations. Journal of
Personality and Social Psychology, 51, 1173-1182.

Barth, J., Munder, T., Gerger, H., Nuësch, E., Trelle, S., Znoj, H. e.a. (2013). Comparative efficacy of seven psychotherapeutic interventions for patients with depression: A network meta-analysis. PloS Medicine, 10, e1001454.

Beck, A.T. (1964). Thinking and depression: II. Theory and therapy. Archives of General Psychiatry, 10, 561-571.

Beck, A.T., Rush, A.J., Shaw, B.F., & Emery, G. (1979). Cognitive therapy of depression.
New York: Guilford Press.

Beck, A.T., Steer, R., & Brown, G.K. (1996). Beck Depression Inventory II: Manual. Boston: Harcourt Brace.

Bernecker, S.L. (2012). How and for whom does interpersonal psychotherapy for depression work? Psychotherapy Bulletin, 47, 13-17.

Bernecker, S.L., Constantino, M.J., Pazzaglia, A.M., Ravitz, P., & McBride, C. (2014). Patient Interpersonal and Cognitive Changes and Their Relation to Outcome in Interpersonal Psychotherapy for Depression. Journal of Clinical Psychology, 70, 518-527.

Cohen, J. (1988). Statistical power analysis for the behavioral sciences. Hillsdale: Erlbaum.

Constantino, M.J., Coyne, A.E., Luukko, E.K., Newkirk, K., Bernecker, S.L., Ravitz, P., & McBride, C. (2017). Therapeutic alliance, subsequent change, and moderators of the alli­ance-outcome association in interpersonal psychotherapy for depression. Psychotherapy, 54, 125-135.

Cristea, I.A., Huibers, M.J.H., David, D., Hollon, S.D., Andersson, G., & Cuijpers, P. (2015). The effects of cognitive behavior therapy for adult depression on dysfunctional thinking: A meta-analysis. Clinical Psychology Review, 42, 62-71.

Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S.D., & Straten, A. van (2014). The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 159, 118-126.

Cuijpers, P., Reijnders, M., & Huibers, M.J.H. (in press). The role of common factors in psychotherapy outcome. Annual Review of Clinical Psychology.

Does, A.J.W. van der (2002). De Nederlandse versie van de Beck Depression Inventory – second edition (BDI-II-NL). Enschede: Ipskamp.

Garratt, G., Ingram, R.E., Rand, K.L., & Sawalani, G. (2007). Cognitive processes in cognitive therapy: evaluation of the mechanisms of change in the treatment of depression. Clinical Psychology, 14, 224-239.

Graaf, L.E. de, Roelofs, J., & Huibers, M.J.H. (2009). Measuring dysfunctional attitudes in the general population: The DAS-A revised. Cognitive therapy and research, 33, 345-355.

Hayes, A.F. (2013). Introduction to mediation, moderation, and conditional process analysis: A regression-based approach. New York: Guilford Press.

Horowitz, L.M., Alden, L.E., Wiggins, J.S., & Pincus, A.L. (2000). IIP – Inventory of Interpersonal Problems Manual. San Antonio, TX: The Psychological Corporation.

Horvath, A.O., Del Re, A.C., Flückiger, C., & Symonds, D. (2011). Alliance in individual psychotherapy. Psychotherapy, 48, 9-16.

Huibers, M.J.H., & Cuijpers, P. (2015). Common (nonspecific) factors in psychotherapy. In: R.L. Cautin & S.O. Lilienfeld (Eds.). The encyclopedia of clinical psychology (pp. 1-6). New York: Wiley & Sons.

Johansson, P., Høglend, P., Ulberg, R., Amlo, S., Marble, A., Bøgwald, K.-P. e.a. (2010). The mediating role of insight for long-term improvements in psychodynamic therapy. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 78, 438-448.

Kazantzis, N., Luong, H.K., Usatoff, A.S., Impala, T., Yew, R.Y., & Hofmann, S.G. (2018). The processes of cognitive behavioral therapy: A review of meta-analyses. Cognitive Therapy and Research, 42, 349-357.

Kazdin, A.E. (2007). Mediators and Mechanisms of Change in Psychotherapy Research. Annual Review of Clinical Psychology, 3, 1-27.

Kazdin, A.E. (2009). Understanding how and why psychotherapy leads to change. Psychotherapy Research, 19, 418-428.

Kazdin, A.E., & Nock, M.K. (2003). Delineating mechanisms of change in child and adolescent therapy: methodological issues and research recommendations. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 44, 1116-1129.

Klerman, G.L., Weissman, M.M., Rounsaville, B.J., & Chevron, E.S. (1984). Interpersonal psychotherapy for depression. New York: Basis Books.

Kraemer, H.C., Stice, E., Kazdin, A.E., Offord, D., & Kupfer, D.J. (2001). How do risk factors work together? Mediators, moderators, and independent, overlapping and proxy risk factors. American Journal of Psychiatry, 158, 848-856.

Kraemer, H.C., Wilson, G.T., Fairburn, C.G., & Agras, W.S. (2002). Mediators and moderators of treatment effects in randomized clinical trials. Archives of General Psychiatry, 59, 877-883.

Lambert, M.J., & Ogles, B.M. (2004). The efficacy and effectiveness of psychotherapy. In: M.J. Lambert (Ed.). Bergin and Garfield’s handbook of psychotherapy and behavior change (pp. 139-193). New York: Wiley.

Laurenceau, J.-P., Hayes, A.M., & Feldman, G.C. (2007). Some methodological and statistical issues in the study of change processes in psychotherapy. Clinical Psychology Review, 27, 682-695.

Lemmens, L.H.J.M., Arntz, A., Peeters, F.P.M.L., Hollon, S.D., Roefs, A., & Huibers, M.J.H. (2011). Effectiveness, relapse prevention and mechanisms of change of cognitive therapy vs. interpersonal therapy for depression: study protocol for a randomised controlled trial. Trials, 12, 150-162.

Lemmens, L.H.J.M., Arntz, A., Peeters, F.P.M.L., Hollon, S.D., Roefs, A., & Huibers, M.J.H. (2015). Clinical effectiveness of cognitive therapy vs. interpersonal psychotherapy for depression: Results of a randomized controlled trial. Psychological Medicine, 45, 2095-2110.

Lemmens, L.H.J.M., Bronswijk, S.C. van, Peeters, F., Arntz, A., Hollon, S.D., & Huibers, M.J.H. (2018). Long-term outcomes of acute treatment with cognitive therapy vs. interpersonal psychotherapy for adult depression: Follow-up of a randomized controlled trial. Psychological Medicine (online voorpublicatie).

Lemmens, L.H.J.M., Galindo-Garre, F., Arntz, A., Peeters, F., Hollon, S.D., DeRubeis, R.J., & Huibers, M.J.H. (2017). Exploring mechanisms of change in cognitive therapy and interpersonal psychotherapy for adult depression. Behaviour Research and Therapy, 94, 81-92.

Lemmens, L.H.J.M., Müller, V., Arntz, A., & Huibers, M.J.H. (2016). Mechanisms of change in psychotherapy for depression: An empirical update and evaluation of research aimed at identifying psychological mediators. Clinical Psychology Review, 50, 95-107.

Longwell, B.T., & Truax, P. (2005). The differential effects of weekly, monthly, and bimonthly administrations of the Beck Depression Inventory-II: Psychometric properties and clinical implications. Behaviour Therapy, 36, 265-275.

Lorenzo-Luaces, L., German, R.E., & DeRubeis, R.J. (2015). It’s complicated: cognitive change procedures, cognitive change, and symptom change in CBT for depression. Clinical Psychological Review, E-pub ahead of print.

MacKinnon, D.P. (2008). Introduction to statistical mediation analysis. New York, NY: Taylor & Francis Group.

MacKinnon, D.P., Fairchild, A.J., & Fritz, M.S. (2007). Mediation analysis. Annual Review of Clinical Psychology, 58, 593-614.

MacKinnon, D.P., Fritz, M.S., Williams, J., & Lockwood, C.M. (2007). Distribution of the product confidence limits for the indirect effect: Program PRODCLIN. Behavior Research Methods, 39, 384-389.

Raes, F., Hermans, D., & Eelen, P. (2003). Kort instrumenteel de Nederlandstalige versie van de Ruminative Response Scale (RRS-NL) en de Rumination on Sadness Scale (RSS-NL). Gedragstherapie, 36, 97-104.

Renner, F., Jarret, R.B., Vittengl, J.R., Barret, M.S., Clark, L.A., & Thase, M.E. (2012). Interpersonal problems as predictors of therapeutic alliance and symptom improvement in cognitive therapy for depression. Journal of Affective Disorders, 138, 458-467.

Spinhoven, P., Klein, N., Kennis, M., Cramer, A.O.J., Siegle, G., Cuijpers, P. e.a. (2018). The effects of cognitive-behavior therapy for depression on repetitive negative thinking: A meta-analysis. Behaviour Research and Therapy, 106, 71-85.

Strunk, D.R., Brotman, M.A., & DeRubeis, R.J. (2010). The process of change in cognitive therapy for depression: Predictors of early inter-session symptom gains. Behaviour Research and Therapy, 48, 599-606.

Tafarodi, R.W., & Swann, W.B. (2001). Two-dimensional self-esteem: Theory and measurement. Personality and Individual Differences, 31, 653-673.

Tichenor, V., & Hill, C.E. (1989). A comparison of six measures of working alliance. Psychotherapy: Theory, Research, Practice, Training, 26, 195-199.

Toth, S.L., Rogosch, F.A., Oshri, A., Gravener-Davis, J., Sturm, R., & Morgan-López, A.A. (2013). The efficacy of interpersonal psychotherapy for depression among economically disadvantaged mothers. Development and Psychopathology, 25, 1065-1078.

Tracey, T.J., & Kokotovic, A.M. (1989). Factor structure of the Working Alliance Inventory. Psychological Assessment: Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1, 207-210.

Vandromme, H., Hermans, D., Spruyt, A., & Eelen, P. (2007). Dutch translation of the Self-Liking/Self-Competence Scale – Revised: A confirmatory factor analysis of the two-factor structure. Personality and Individual Differences, 42, 157-167.

Wampold, B.E. (2015). How important are the common factors in psychotherapy? An update. World Psychiatry, 14, 270-277.

Zilcha-Mano, S. (2017). Is the alliance really therapeutic? Revisiting this question in the light of recent methodological advances. American Psychologist, 72, 311-325.