In de roman ‘Nietzsches tranen’ van de Amerikaanse psychiater en psychotherapeut Irvin Yalom wordt het fictieve verhaal verteld van de ontdekking van de psychotherapie. In het negentiende-eeuwse Wenen is dokter Josef Breuer een alom gewaardeerd arts en wetenschapper. Zijn vertrouweling is de jonge arts Sigmund Freud. Friedrich Nietzsche - een tot dan toe onbekende en onbegrepen filosoof - bezoekt de praktijk van Breuer, om af te komen van zijn hevige migraineaanvallen. Hij is daar op slinkse wijze terechtgekomen, door zijn ex-geliefde Lou Salomé, een mysterieuze dame van Russische komaf die later nog een pikante rol zal spelen in het leven van Freud. Nietzsche is verscheurd van liefdesverdriet door de breuk met Salomé, en al hard op weg om knettergek te worden. Breuer op zijn beurt is gefascineerd door Nietzsche en zijn atypische overpeinzingen. In de vele gesprekken die volgen, leert dokter Breuer door te graven en zich uit te spreken, vooral om zich van zijn eigen demonen te bevrijden, en dan met name zijn onblusbare verlangen naar zijn hysterische ex-patiënte Bertha. Ziedaar, de psychoanalyse is geboren.

In feite gaat het verhaal over de zoektocht naar het werkingsmechanisme van psychotherapie: wat gebeurt er precies tijdens de praatsessies tussen een patiënt en een therapeut, waardoor iemand van zijn klachten herstelt? Hoe werkt dat eigenlijk? Wat is het onderliggende mechanisme? Meer dan een eeuw later moeten we vaststellen, dat we het antwoord op die vraag nog steeds niet weten.

Dat psychotherapie effectief is voor tal van psychische klachten is genoegzaam bekend (voor een overzicht zie Colijn e.a., 2009). Dat is goed nieuws, want het aantal Nederlanders dat ooit last zal hebben van een psychische stoornis, wordt op ruim 40 procent geschat (De Graaf e.a., 2010). Het probleem alleen is dat de effectiviteit van psychotherapie al bijna een halve eeuw op ongeveer dezelfde cijfers blijft steken. Bij depressie bijvoorbeeld reageert ongeveer de helft van de patiënten op psychotherapeutische behandeling, en dat is vergelijkbaar met het effect van antidepressiva (Cuijpers e.a., 2008).

Om de effectiviteit van psychotherapie te kunnen verhogen, zijn grofweg drie routes denkbaar: a nieuwe therapieën bedenken, b inzicht in de onderliggende werkingsmechanismen (want als je weet hoe het werkt, kun je behandelingen optimaliseren) en c onderzoek naar het profiel van patiënten die optimaal profijt hebben van therapie (want als je kunt voorspellen wie goed reageert op een bepaalde vorm van therapie, kun je gerichtere behandeling aanbieden).

Over de eerste mogelijkheid wil ik kort zijn: de geschiedenis van de psychotherapie kent om de zoveel jaar een golf van nieuwe behandelingen die, als het stof eenmaal is neergedwarreld, het meestal niet beter doen dan bestaande therapieën. Daardoor bestaan er inmiddels zo’n tweehonderd verschillende soorten van psychotherapie, met nieuwe aanwinsten zoals mindfulness therapy, acceptance and commitment therapy en EMDR. Die vernieuwingsdrang (of -dwang) heeft de psychotherapie meer slecht dan goed gedaan, is mijn stellige overtuiging. Al is het maar omdat er veel tijd, energie en geld in is gaan zitten, die beter besteed had kunnen worden.

Het vernieuwingsvirus heeft overigens de gehele wetenschap in zijn greep: onderzoek moet altijd innovatief zijn, waardoor voor replicatie - het bij herhaling aantonen dat een ontdekking geen losse flodder is, maar een echte ontdekking - geen tijd en geld meer is. Zonde, want van replicatie leren we minstens zoveel, als het niet meer is.

Stel, je wilt onderzoeken of cognitieve therapie voor depressie inderdaad werkt via de verandering van negatieve en depressief makende gedachten (zoals de cognitieve theorie veronderstelt). Een manier om dat te doen, is door een onderzoek te beginnen waarbij je de effecten van cognitieve therapie vergelijkt met die van antidepressiva. De deelnemende depressieve patiënten worden eerst willekeurig verdeeld over de twee behandelgroepen. Voor en na de behandeling worden alle deelnemers gemeten, bijvoorbeeld op de ernst van hun depressieve symptomen, maar ook hoe negatief hun gedachten zijn.

In onderzoektermen is de behandeling - het krijgen van cognitieve therapie of antidepressiva - de onafhankelijke variabele. De ernst van de depressie is de uitkomstvariabele. En de mate waarin iemand negatieve gedachten heeft, noemen we de veronderstelde mediator; de statistische term voor het werkingsmechanisme of het veranderproces waarmee we het effect van de therapie willen verklaren.

Volgens de theorie loopt het effect van cognitieve therapie dus via de verandering in negatieve gedachten, waardoor patiënten uiteindelijk minder depressief worden. Bij de groep die antidepressiva krijgt, is het veronderstelde werkingsmechanisme iets heel anders, namelijk een verandering in de heropname van neurotransmitters, die er vervolgens voor zorgt dat de depressie afneemt.

Ervan uitgaande dat we zowel die verandering in gedachten als de verandering in neurotransmitterheropname goed kunnen meten, kunnen we vervolgens redelijk eenvoudig toetsen of het model zoals het hier staat inderdaad klopt. Eerder stelde ik dat cognitieve therapie en antidepressiva ongeveer even effectief zijn. Als dit model klopt, dan zou het tevens een mooie illustratie zijn van hoe twee behandelingen via verschillende wegen tot hetzelfde effect kunnen leiden.

Het probleem is dat we dan nog steeds niet weten of die verandering in gedachten en neurotransmitterheropname de verandering in depressieve klachten daadwerkelijk veroorzaakt heeft. We weten namelijk niet wat er eerder kwam, de verandering in gedachten of de verandering in depressieve symptomen: de klassieke kip-of-eivraag. Als we nadenken over causaliteit of oorzakelijkheid, dan is het vaststellen van een temporele relatie - de vraag of het een voorafgaat aan het andere - een belangrijk criterium.

Figuur 1 Mediatiemodel voor cognitieve therapie en antidepressieve medicatie.

---

Om temporele relaties te kunnen bepalen, zouden we tijdens de behandeling veel vaker zowel de mediator als de uitkomstvariabele moeten meten, zodat we kunnen zien welke verandering het eerste ontstaat. En zelfs als we ontdekken dat een verandering in de mediator voorafgaat aan de afname van depressieve klachten (zie figuur 2), dan nog weten we niet zeker of de verandering in de mediator het echte werkingsmechanisme is. Want wat als de verandering in de mediator op zijn beurt wordt veroorzaakt door een andere, nog onbekende factor X die we niet gemeten hebben?

In het onderzoek naar werkingsmechanismen zijn twee elementen van groot belang. Er moet sprake zijn van statistische mediatie, waarbij het effect van de behandeling op de uitkomst loopt via de mediator (in dit voorbeeld de negatieve gedachten of de neurotransmitters). En er moet sprake zijn van een zogeheten temporele relatie, waarbij de verandering in de mediator aantoonbaar eerder optreedt dan de verandering in de uitkomstvariabele.

Figuur 2 Temporele relaties tussen de veronderstelde mediator en depressie.

---

Speuren we met deze criteria in ons achterhoofd in de vakliteratuur, dan vinden we maar weinig onderzoek dat aan beide aspecten voldoet. Cognitieve therapie bij depressie bijvoorbeeld is een van de meest onderzochte therapievormen, ook op het gebied van werkingsmechanismen. Toch is het tot op de dag van vandaag onduidelijk hoe cognitieve therapie precies werkt. Verandering van negatieve gedachten is sterk geassocieerd met de afname van depressieve klachten, maar er is maar weinig onderzoek dat laat zien dat verandering van gedachten ook echt voorafgaat aan de verbetering in depressie (Garratt & Ingram, 2007; Lorenzo-Luaces e.a., 2014). Bovendien zien we die verandering in negatieve gedachten ook optreden tijdens andere vormen van psychotherapie en zelfs bij het gebruik van antidepressiva (Garratt & Ingram, 2007). Pogingen om andere werkingsmechanismen aan het effect van cognitieve therapie te koppelen, zijn tot nu toe op niets uitgelopen. We weten eenvoudigweg niet hoe het zit.

Om die reden zijn we enkele jaren geleden in Maastricht begonnen met de STEP-D-studie, een grootschalig behandelonderzoek naar de werkingsmechanismen van psychotherapie (Lemmens e.a., 2015; Lemmens e.a., 2011). Wat ons voor ogen stond, was een allesbepalend, verpletterend onderzoek waarin we eens en voor altijd zouden afrekenen met de vraag hoe psychotherapie werkt. We kozen daarbij bewust voor de vergelijking tussen twee verschillende vormen van psychotherapie: cognitieve therapie en interpersoonlijke therapie.

In theorie zijn de verschillen tussen die twee groot: waar cognitieve therapie geacht wordt te werken via de veranderingen in negatieve gedachten, is het veronderstelde werkingsmechanisme van interpersoonlijke therapie de verandering in interpersoonlijke processen, ofwel in de relaties met anderen die de patiënt onderhoudt.

In totaal 180 depressieve patiënten die zich meldden bij de Riagg Maastricht hebben in de afgelopen jaren aan het onderzoek meegedaan. Zij kregen dus cognitieve therapie of interpersoonlijke therapie, en werden in de loop van de behandeling en daarna regelmatig gemeten. Dat herhaaldelijk meten tijdens de behandeling belangrijk is, werd al genoemd; ook dachten we er verstandig aan te doen om niet op één paard te wedden. In tegenstelling tot de meeste onderzoeken hebben we daarom een hele batterij van mogelijke mediatoren gemeten, die we hier voor het gemak procesmaten noemen (zie tabel 1).

Tabel 1 laat zien dat de BDI de uitkomstmaat is die de mate van depressie meet. Vervolgens een aantal procesmaten die alle de verandering in negatieve gedachten meten, op verschillende niveaus. Ook hebben we een maat meegenomen die het veronderstelde mechanisme in interpersoonlijke therapie meet (de IIP). En tot slot een aantal maten voor algemene mechanismen, waarvan we verwachten dat die niet specifiek zijn voor cognitieve therapie of interpersoonlijk therapie, zoals de therapeutische alliantie (WAI).

De resultaten worden getoond in figuur 3. We hebben de verandering sinds het begin van de therapie op al deze maten in kaart gebracht. Sommige lijnen gaan naar beneden, wat betekent dat de scores op die maat afnemen. Andere lijnen gaan juist naar boven, wijzend op een toename. Dat doen ze allemaal in de goede richting; de DAS17 bijvoorbeeld neemt af, wat erop wijst dat mensen in de loop van therapie minder negatieve gedachten rapporteren; de SLSC neemt toe, wat erop wijst dat de zelfwaardering toeneemt. Er zijn overigens ook procesmaten die niet veranderen, in ieder geval niet significant. De WAI, die de alliantie meet tussen de patiënt en de therapeut, neemt bijvoorbeeld slechts een klein beetje toe tijdens de therapie. Dat komt doordat de therapeutische alliantie al hoog is aan begin van de therapie en daarna vrij stabiel blijft. De verandering in therapeutische alliantie kan dus onmogelijk het werkingsmechanisme in de therapie zijn (in ieder geval in ons onderzoek).

Figuur 3 Verandering van procesmaten in de loop van de behandeling (n = 151).

---

Maar als we goed kijken, dan zien we dat de grootste verandering - de lichtblauwe lijn die rechtsonder het verst de hoek induikt - de afname op de BDI is (onze depressiemaat). In dit plaatje lijkt het alsof de veranderingen op de procesmaten daar een beetje achter aan sukkelen. Kan het zijn dat patiënten eerst minder depressief worden, waarna de veranderingen in negatieve gedachten en interpersoonlijk functioneren pas volgen? We hebben dat vervolgens getoetst in formele temporele mediatieanalysen (Mackinnon e.a., 2007). Duidelijke temporele relaties tussen depressie en de procesmaten hebben we niet kunnen ontdekken; geen enkele van de procesmaten liet een verandering zien die voorafging aan de verandering in depressie. Ook hebben we getoetst of een van deze procesvariabelen een mediator is van het effect van de behandeling op depressie, maar ook dat bleek niet zo te zijn.

Minstens zo opmerkelijk is het feit dat dit plaatje er voor cognitieve therapie en interpersoonlijke therapie vrijwel exact hetzelfde uitziet. Omdat het om verschillende therapieën gaat, zou je verwachten dat de processen in elke therapie op zijn minst anders verlopen, maar dat lijkt hier niet het geval. Kan het zijn dat de behandelingen misschien gewoon niet goed zijn uitgevoerd? Dat hebben we uitgezocht door de bandjes van de therapiesessies door onafhankelijke beoordelaars te laten scoren op kwaliteit. Uit die analyse bleek dat beide behandelingen netjes volgens het protocol werden uitgevoerd en van hoge kwaliteit waren (Lemmens e.a., 2015).

Er zijn daarvoor tal van verklaringen te bedenken. Wat als de werkelijkheid nu eenmaal niet eenvoudig is? Wat als het effect dat optreedt een ingewikkelde optelsom van verschillende processen samen is? Of wat als het werkingsmechanisme dat we zoeken een proces van milliseconden is, dat zich niet met een vragenlijst laat meten? De meest voor de hand liggende verklaring is naar mijn idee diversiteit: als verschillende patiënten verschillende veranderprocessen ondergaan, is het onwaarschijnlijk dat je kunt vaststellen wat die processen zijn door naar de gemiddelden voor de hele behandelgroep te kijken. We moeten dus nog fijnmaziger kijken, in kleinere groepen, met andere methoden, en de vraag is of we dan niet tegen de grenzen aanlopen van wat we nog met enige zekerheid kunnen bewijzen.

Ter vergelijking: ook van antidepressiva weten we nog steeds niet hoe ze precies werken. Zelfs de werking van aspirine is onbekend. Werkingsmechanismen vormen de heilige graal in ons vakgebied, en aangezien we weten hoe de zoektocht naar de beker met het bloed van Christus tot nu toe is verlopen, is dat een weinig gunstige prognose.

Efficiënter is het waarschijnlijk om te onderzoeken welke patiëntfactoren voorspellen of iemand goed of slecht reageert op een bepaalde vorm van therapie. Er is al vrij veel predictieonderzoek in ons veld, maar daar kunnen we op dit moment nog geen chocola van maken - waarschijnlijk ook vanwege die eerder genoemde diversiteit in mensen en onderliggende processen. Psychiater Jim van Os maakte in ‘de Volkskrant’ van 8 maart 2014 een interessante opmerking in dat verband: het geloof in het vinden van een enkele biologische maat of marker die alles verklaart is nutteloos gebleken, want de realiteit is nu eenmaal veel complexer.

Laten we terugkeren naar ons voorbeeld: cognitieve therapie en interpersoonlijke therapie voor depressie die beide even effectief zijn. Stel, we ontdekken dat mannen veel meer herstellen dan vrouwen, ongeacht de soort therapie. In dat geval blijkt geslacht een algemene voorspeller of predictor te zijn. Blijkt dat mannen bijvoorbeeld meer herstellen in therapie A, en vrouwen juist meer in therapie B, dan noemen we geslacht een moderator. Een moderator wijst dus op verschillende uitkomsten in verschillende behandelingen, en is daarmee de meest interessante factor als we willen bepalen welke mensen de meeste baat hebben bij een bepaald soort therapie.

Een probleem in het predictieonderzoek is dat de meeste studies zich vaak beperken tot het opsommen van de gevonden predictoren en moderatoren, zonder concrete aanbevelingen die nuttig zijn voor de individuele patiënt. Als er maar één predictor gevonden kan worden (bijvoorbeeld geslacht), dan dat levert dat weinig problemen op, behalve dan dat zo’n enkele predictor vaak weinig zegt. Maar wat als er meerdere moderatoren gevonden worden, die elkaar tegenspreken? Stel dat van het mannelijke geslacht en jong zijn een beter effect van therapie A ten opzichte van therapie B voorspellen, en van het vrouwelijke geslacht en ouder zijn een beter effect van therapie B ten opzichte van therapie A. Voor jonge mannen en oudere vrouwen lijkt de therapiekeuze dan wel duidelijk. Maar hoe zit dat voor oudere mannen en jongere vrouwen? Hoe kunnen we die informatie zo combineren, dat we deze voorspellende waarden tegen elkaar kunnen afwegen?

Onze Amerikaanse collega Robert DeRubeis van de University of Pennsylvania en zijn team hebben daar recentelijk iets op bedacht: een statistisch algoritme waarin we die individuele bijdrage van predictoren en moderatoren wegen en combineren, zodat we voor elke nieuwe patiënt daadwerkelijk kunnen voorspellen welke therapie nu de beste kansen biedt (DeRubeis e.a., 2014). Inmiddels werken we intensief samen, om deze methode verder te verbeteren. Zo hebben we onlangs onderzocht welke patiëntkenmerken voorspellen wie herstelt in ons onderzoek naar cognitieve therapie en interpersoonlijke therapie en wie niet.¹ Deze informatie hebben we gecombineerd in een voorspellingsmodel, waarmee voor elke afzonderlijke deelnemer hebben uitgerekend wat de voorspelde eindscore in zowel cognitieve therapie als interpersoonlijke therapie zou zijn, en hoe groot het voorspelde verschil in beide therapieën is (zie figuur 4).

Helemaal links in figuur 4 is te zien dat voor ruim 17 procent van onze deelnemers het voorspelde verschil in eindscores tussen de ene en de andere therapie maar 0-2 punten is op de BDI (onze depressiemaat); niet veel, dus. Maar hoe verder je vervolgens naar rechts gaat, des te groter wordt het verschil, wat suggereert dat het voor een grote groep deelnemers wel degelijk veel uitmaakt of ze cognitieve therapie of interpersoonlijke therapie krijgen. Let wel: dit gaat om onze voorspelling op grond van hun individuele kenmerken bij aanvang van het onderzoek.

Figuur 4 Frequentie van het voorspelde voordeel bij een van de therapieën, ten opzichte van de andere (uitgedrukt in punten op de BDI).

---

Kijken we vervolgens naar hoe ze het echt hebben gedaan, dan zien we dat mensen die volgens onze voorspelling het meeste profijt zouden hebben gehad van cognitieve therapie, en die ook daadwerkelijk cognitieve therapie hebben gekregen in ons onderzoek, het veel beter doen dan mensen die volgens de voorspelling cognitieve therapie hadden moeten krijgen, maar door de loting aan interpersoonlijke therapie zijn toegewezen. Hetzelfde patroon zien we ontstaan onder de mensen die volgens de voorspelling interpersoonlijke therapie hadden moeten krijgen. De verschillen die we zien ontstaan tussen deelnemers die hun voorspelde optimale therapie kregen en deelnemers die hun voorspelde niet-optimale therapie kregen zijn erg groot, helemaal als je bedenkt dat we hier twee therapieën vergelijken die gemiddeld genomen even effectief zijn.

Kijken we dus voorbij het oordeel van de dodo - de bevinding dat alle vormen van psychotherapie even effectief zijn - dan zien we dat het voor een grote groep mensen wel degelijk een groot verschil maakt welke therapie ze krijgen.

Dit type onderzoek, dat ook wel wordt aangeduid als personalized medicine (Hamburg & Collins, 2010), staat nog in de kinderschoenen, maar we zijn samen met onze Amerikaanse collega’s en andere Europese partners bezig dit programma uit te breiden. Als ik denk aan de mogelijkheden die dit onderzoek ons biedt, en de belofte om de klinische praktijk daarmee ingrijpend te kunnen verbeteren, dan word ik heel enthousiast.

Een ander voorbeeld van hoe we wellicht slimmer met bestaande therapieën kunnen omgaan, is ons nieuwe (door ZonMw gefinancierde) behandelonderzoek naar de frequentie van therapiesessies. Hoewel Aaron Beck, de grondlegger van cognitieve therapie, al in zijn eerste handboek uit 1979 voorschreef om met twee therapiesessies per week te starten (Beck e.a., 1979), hebben we die aanbeveling in Europa nooit opgevolgd. Ook in Nederland is het gebruikelijk om slechts met een sessie per week te beginnen; therapievormen als psychoanalyse daargelaten.

Toch hebben we inmiddels reden om aan te nemen dat twee sessies per week veel effectiever is dan een sessie per week, zelfs als je het totale aantal sessies gelijk houdt. In een recente literatuurstudie hebben we gevonden dat studies waarin depressieve deelnemers in het begin twee sessies per week krijgen, inderdaad veel betere resultaten laten zien dan studies waarin slechts een wekelijkse sessie wordt gehouden (Cuijpers e.a., 2013). Veel therapeuten zullen herkennen dat een hele week tussen de sessies vaak veel te lang is, vooral als de therapie net van start gegaan is. Concentratie- en geheugenstoornissen maken bijvoorbeeld dat depressieve patiënten vaak echt niet meer weten wat ze de week ervoor in therapie hebben besproken.

In ons nieuwe onderzoek verdelen we onze depressieve deelnemers willekeurig in een groep die twee sessies per week gaat krijgen en een groep die een wekelijkse sessie krijgt, en kijken we of die eerste groep het inderdaad beter doet aan het einde van de behandeling. Ook in deze studie gaan we op zoek naar het onderliggende mechanisme: als een hogere sessiefrequentie inderdaad een beter therapie-effect geeft, hoe komt dat dan precies? Heeft het iets maken met de activatie van het geheugen of de versterking van het leerproces? Welke rol spelen de vaardigheden die patiënten in therapie krijgen aangeleerd? Welke rol speelt de motivatie om echt aan de slag te gaan in therapie? Zijn er ook biologische processen aan te wijzen, die het werkingsmechanisme kunnen verklaren?

Op al deze vragen hopen we de komende jaren een antwoord te krijgen. Maar zelfs als we het werkingsmechanisme niet helemaal kunnen doorgronden, is een eventueel effect van sessiefrequentie natuurlijk een uiterst relevante uitkomst; een waarmee we de zorg voor onze patiënten direct kunnen verbeteren.

Wellicht mijn belangrijkste conclusie is dat we in onze pogingen om de effectiviteit van psychotherapie op te krikken, vooral moeten ophouden met de ontwikkeling van steeds maar nieuwe vormen van therapie. Veel nuttiger is het om uit te zoeken hoe we bestaande behandelingen efficiënter en optimaler kunnen aanbieden. Pogingen om de onderliggende werkingsmechanismen beter te begrijpen, moeten we blijven ondernemen. Maar gezien de complexe aard van de materie, is het maar zeer de vraag of ons dat ver gaat brengen.

Psychotherapie is het product van de interactie tussen twee mensen: de patiënt en de therapeut. We begrijpen er nog maar weinig van, net zoals we nog maar weinig begrijpen van zaken als verliefdheid of aantrekkingskracht. Wij psychotherapeuten vergeten dat nog wel eens. Heilig geloof in de eigen therapeutische kwaliteiten of de kracht van de therapeutische alliantie met de patiënt, is misschien wel begrijpelijk en nuttig tot op zekere hoogte, maar het overschat de invloed die wij hebben op het hele proces en blokkeert de weg naar verbeterde methoden.

Het zou ons goed doen als we een meer wetenschappelijke beroepsgroep zouden worden, een community of professionals die niet alleen accepteert wat de wetenschap ons kan brengen, maar ook actief participeert in de verwerving van nieuwe kennis. Hoe goed het ook voelt om onze therapieën geheel naar onze eigen wensen en overtuigingen in te richten, omdat dat beter bij onze patiënten zou aansluiten, in werkelijkheid onthouden we de patiënt daarmee wat echt goed voor hem is. Nu de voorzieningen voor geestelijke gezondheidszorg zwaar onder druk staan, is het de hoogste tijd om datgene te doen waarvan bewezen is dat het werkt.