Pim Cuijpers

Willem van der Does heeft een interessante reactie geschreven op mijn artikel waarin ik een overzicht geef van het meta-analytische werk naar de behandeling van depressie dat ik de afgelopen vijftien jaar heb uitgevoerd. Ik ben blij dat hij het eens is met mijn conclusie dat we te veel investeren in nieuwe interventies terwijl die nog nooit betere effecten hebben laten zien dan de reeds bestaande therapieën. Wel jammer dat hij een van de belangrijkste conclusies uit mijn werk helemaal niet bespreekt, namelijk dat we veel meer moeten investeren in behandelingen van mensen die niet reageren op behandelingen. Als een groot deel van de mensen die een behandeling krijgen daar niet of niet voldoende op reageert, dan lijkt het me essentieel dat we veel beter nadenken over hoe we deze mensen alsnog kunnen helpen op met ‘evidence-based’ behandelingen. Dit is een vraag waar de ggz dagelijks mee te maken heeft, maar er is nauwelijks onderzoek naar gedaan en er zijn ook nauwelijks richtlijnen voor beschikbaar.

Van der Does gaat in zijn reactie vooral in op twee punten. Ten eerste vraagt hij zich af of de effecten van psychotherapie echt wel zo bescheiden zijn. Ten tweede geeft hij aan dat we wel ‘iets spaarzamer om mogen gaan met klinische trials’. Ik zal beide punten hieronder bespreken.

Vergelijkbare effecten in de ggz?

Het eerste punt betreft de bescheiden effecten van therapie. Van der Does komt in zijn bijdrage tot de conclusie dat de effecten van psychotherapie helemaal niet zo klein zijn als je ze vergelijkt met behandelingen in de bredere biomedische wetenschap. Persoonlijk vind ik dat de effecten van psychotherapie zeker groot genoeg zijn om iedereen met een depressie aan te bevelen behandeling te zoeken. Depressie is een ernstig, ingrijpend probleem en als een behandeling leidt tot een reductie bij 25 procent van de mensen die het betreft, dan is dat zeker meer dan de moeite waard. Je kunt dat bescheiden noemen, maar dat wil zeker niet zeggen dat het niet de moeite waard zou zijn.

Maar ik wil wel een aantal kanttekeningen zetten bij het betoog van Van der Does over de bescheiden effecten. Ten eerste vind ik de vraag hoe de effecten van psychotherapie zich verhouden tot die van medische behandelingen niet zo heel belangrijk. Als ongeveer 25 procent van de mensen opknapt door een therapie, dan mag dat best vergelijkbaar zijn met de resultaten van medische behandelingen, maar dat wil nog steeds zeggen dat heel veel mensen er geen baat bij hebben. Daarmee is ook het probleem niet opgelost dat er nauwelijks kennis is over hoe deze mensen dan alsnog te helpen. Ik heb het dan nog niet gehad over de 5 procent van de mensen die significant verslechteren tijdens een therapie.

Ik denk ook dat patiënten niet erg geïnteresseerd zijn in de relatieve effecten van therapie. Als een patiënt hoort dat de respons 25 procent hoger is dan geen behandeling, dan zal dit bij sommigen leiden tot vraagtekens of het de investering wel waard is. Ik kan me niet voorstellen dat zo’n twijfelende patiënt blij is als de behandelaar aangeeft dat ‘medische behandelingen echt niet beter zijn’. Ik ben ook bang dat er momenteel nauwelijks patiënten zijn die van hun behandelaar vooraf horen wat het succespercentage van een geprotocolleerde behandeling is.

Een tweede punt bij het stuk van Van der Does over de bescheiden effecten heeft te maken met de vergelijkingen die hij maakt. Hij vergelijkt preventieve interventies bij mensen die niet ziek zijn met behandelingen in de ggz. Dat is natuurlijk nogal flauw. Het was ‘eerlijker’ en minder polemisch geweest als Van der Does voorbeelden had gehaald uit de referentie die ik in mijn artikel heb gebruikt (Leucht e.a., 2012) om aan te duiden dat medische behandelingen vergelijkbare effecten hebben met die in de psychiatrie. Uit dat overzicht blijkt dat veel behandelingen in de somatiek inderdaad vergelijkbare effectgroottes hebben als in de psychiatrie.

Daarbij zijn er ook behandelingen die een kleinere effectgrootte laten zien dan in de psychiatrie. Zo hebben bijvoorbeeld ‘ACE inhibitors’ een effectgrootte (SMD: standardized mean difference) van 0,11, terwijl antidepressiva een effectgrootte van ongeveer 0,3 hebben (Cipriani e.a., 2018). Je zou dus kunnen zeggen dat de effecten van antidepressiva aanzienlijk groter zijn dan die van de ‘ACE inhibitors’. Alleen, de uitkomstmaat is ‘overlijden’ bij de laatste en de ‘mate van depressieve klachten’ bij de eerste. Een effectgrootte (SMD, NNT of welke je ook neemt) zegt dan ook op zichzelf niets over de klinische relevantie van een uitkomst, omdat het een statistische maat is, geen klinische (Cuijpers e.a., 2014a). Je kunt medische en psychiatrische behandelingen daarom ook niet goed met elkaar vergelijken, zoals Leucht ook heel duidelijk aangeeft in zijn artikel.

Verder heeft de psychiatrie een probleem dat veel andere medische gebieden niet hebben. Het is namelijk zo dat in de afgelopen decennia het aantal mensen dat behandeld wordt aanzienlijk is toegenomen in rijke landen. Vaak gaat het om een verdubbeling van het aantal mensen in de bevolking dat hulp zoekt voor depressie en andere psychische klachten. Maar als behandelingen effectief zijn, dan zou je verwachten dat ook de prevalentie in de algemene bevolking daalt. Maar dat is dus helaas niet het geval. Er is zelfs een trend dat de prevalentie, met name onder jongvolwassenen, toeneemt. Dit wordt ook wel de ‘behandeling-prevalentieparadox’ genoemd (Ormel e.a., 2022). In andere gebieden, zoals kanker en hart- en vaatziekten worden wel degelijk over de laatste decennia afnames van de prevalentie gezien. Ik denk daarom dat we als ggz uit moeten kijken om ons te veel te vergelijken met andere domeinen en vooral moeten zorgen dat onze behandelingen zo goed mogelijk zijn en optimaal bijdragen aan een vermindering van de ziektelast op bevolkingsniveau.

Beperkingen van klinische trials?

Een tweede hoofdpunt in het artikel van Van der Does is dat hij ingaat op de beperkingen van klinische trials. Ik ben het er helemaal mee eens dat klinische trials belangrijke beperkingen hebben. Ik ben zelfs bang dat Van der Does de belangrijkste beperkingen niet eens noemt. Naast de problematische controlecondities in onderzoek naar psychotherapie en de invloed van verwachtingen zijn er nog verschillende andere beperkingen die een nog veel grotere impact hebben, zoals de lage kwaliteit van veel klinische trials, het niet publiceren van negatieve trials, het fenomeen van de ‘selective outcome reporting’ (Miguel e.a., 2021) en bijvoorbeeld het verschijnsel van ‘researcher allegiance’. We hebben enige jaren geleden onderzocht wat de impact van dergelijke problemen is op de effecten van psychotherapie bij depressie (Cuijpers e.a., 2019a). In deze meta-analyse excludeerden we studies met een wachtlijst en studies met lage kwaliteit, en corrigeerden de resterende studies voor publicatiebias. Het resultaat was dat de effectgroottes van psychotherapie ongeveer halveerden (alle studies: SMD = 0,70; gecorrigeerd: SMD = 0,31).

Van der Does heeft zeker gelijk als hij zegt dat alle controlecondities in trials naar psychotherapie problematisch zijn. Alleen jammer dat hij de belangrijkste controleconditie bij therapieën tegen depressie niet noemt: de gebruikelijke zorg (care-as-usual). Bij onderzoek naar depressie wordt de wachtlijst steeds minder gebruikt als controle en gebruikelijke zorg steeds meer (Cuijpers e.a., 2023). Gebruikelijke zorg heeft zeker ook zijn problemen (Cuijpers e.a., 2021), maar laat in ieder geval veel beter zien wat de toegevoegde waarde is van een behandeling ten opzichte van wat er momenteel gebeurt om iemand te helpen. De gebruikelijke zorg is zeker een veel betere controlegroep voor psychotherapie dan een placeboconditie, omdat zo’n conditie alleen gebruikt kan worden als er ook een medicatieconditie is. Het aantal trials met een placeboconditie is dan ook zeer klein (Cuijpers e.a., 2014b), zeker in vergelijking met de 950 trials die inmiddels zijn uitgevoerd naar psychotherapie bij depressie.

Ik ben het niet eens met de mening van Van der Does dat een klinische trial pas in beeld hoort te komen ‘als we een idee hebben van wat een plausibel werkingsmechanisme zou kunnen zijn’. Hij geeft daarbij het voorbeeld van EMDR en andere therapieën die ontwikkeld worden bij PTSD. Deze trials laten telkens een effect van deze interventies zien, waarbij dit volgens Van der Does vooral te wijten is aan een placebo-effect.

Ik ben helemaal niet zo’n fan van EMDR, ook niet van verenigingen die een slaatje willen slaan uit ‘merken’, certificeringen en trainingen, en zeker niet van therapeuten en onderzoekers die als kooplui hun waren aanprijzen als haarlemmerolie, een behandeling voor alle problemen. Maar het is wel zo dat het werk van de hoogleraren Marcel van den Hout en Iris Engelhard in Utrecht een heel plausibel werkingsmechanisme van EMDR hebben laten zien in een hele reeks van goed uitgevoerde studies (Van den Hout e.a., 2011). EMDR is daarmee een van de weinige therapieën die überhaupt beschikt over een empirisch ondersteund werkingsmechanisme. Alan Kazdin liet in 2007 al heel overtuigend zien dat het uitermate complex is om een werkingsmechanisme van een therapie aan te kunnen tonen (Kazdin, 2007). Hij gaf ook aan dat er nauwelijks therapieën zijn waarvan het werkingsmechanisme enigszins aangetoond is. Ik heb hier zelf later ook nog over geschreven (Cuijpers e.a., 2019b). Overigens weten we ook niet hoe antidepressiva werken en ook niet hoe tabak longkanker veroorzaakt. Onderzoek naar werkingsmechanismen is uitermate ingewikkeld en causale conclusies over alle behandelingen zijn moeilijk te trekken.

Moeten we spaarzamer omgaan met klinische trials?

De conclusie van Van der Does is dat we spaarzamer moeten omgaan met klinische trials. Daar ben ik het niet mee eens. Vanwege hun experimentele opzet maakt de trial gebruik van het beste onderzoeksdesign dat we hebben om causaal aan te tonen of een behandeling werkt en hoe groot de effecten zijn. Zonder klinische trials zullen clinici vaak geneigd zijn om een behandeling als effectief te betitelen, terwijl die effecten best meevallen in trials. Als je als clinicus ziet dat ongeveer de helft van je patiënten opknapt na een antidepressivum (52 procent) dan ben je toch snel geneigd om te denken dat dat door het antidepressivum komt. In werkelijkheid knapt 37 procent ook op door een placebopil (Stone e.a., 2022). Trials zijn en blijven dan ook broodnodig in de ggz, evenals meta-analyses om de resultaten van die trials statistisch te integreren tot een algemene schatting van het effect.

Het is wel belangrijk dat problemen van klinische trials aangepakt worden. Misbruik van trials voor eigen gewin en kapitalisatie op verwachtingen bij deelnemers is zeker een belangrijk probleem dat opgelost moet worden. Dat geldt wellicht nog meer voor de lage kwaliteit van veel trials, het niet publiceren van negatieve trials en alle andere methodologische problemen van dergelijke trials. Maar nog veel belangrijker is dat trials de vragen beantwoorden die relevant zijn voor de klinische praktijk: geen trials naar nieuwe therapieën, wel trials naar sequentiële behandelingen en bijvoorbeeld trials naar comorbide stoornissen.

Conclusie

Van der Does heeft een interessant artikel met veel wetenswaardigheden geschreven over de effectiviteit van psychotherapie en klinische trials. Maar na het lezen van het artikel van Van der Does blijf ik van mening dat we veel meer onderzoek moeten doen naar de vragen die in de klinische praktijk relevant zijn. Met name onderzoek naar sequentiële behandelingen, comorbiditeit, moeilijk behandelbare problemen en de mogelijkheden om de processen binnen de ggz te optimaliseren. Meer algemene trials naar de effecten van psychotherapie bij depressie leveren nauwelijks nog een bijdrage aan dergelijke vraagstukken. Dat wil niet zeggen dat we minder trials moeten doen, maar wel dat deze trials zich moeten richten op de vragen die de praktijk in staat stellen patiënten optimaal te helpen en de ziektelast van depressie in de bevolking te verminderen.

Literatuur

Cipriani, A., Furukawa, T.A., Salanti, G., e.a. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet, 391, 1357-1366.

Cuijpers, P., Turner, E.H., Koole, S.L., e.a. (2014a). What is the threshold for a clinically relevant effect? The case of major depressive disorders. Depress Anxiety, 31, 374-378.

Cuijpers, P., Turner, E.H., Mohr, D.C., e.a. (2014b). Comparison of psychotherapies for adult depression to pill placebo control groups: A meta-analysis. Psychol Med, 44, 685-695.

Cuijpers, P., Karyotaki, E., Reijnders, M., e.a. (2019a). Was Eysenck right after all? A reassessment of the effects of psychotherapy for adult depression. Epidemiol Psych Sci, 28, 21-30.

Cuijpers, P., Reijnders, M., & Huibers, M.J.H. (2019b). The role of common factors in psychotherapy outcome. Ann Rev Clini Psychol, 15, 207-231.

Cuijpers, P., Quero, S., Papola, D., e.a. (2021). Care-as-usual control groups across different settings in randomised trials on psychotherapy for adult depression: A meta-analysis. Psychol Med, 51, 634-644.

Cuijpers, P., Harrer, M., Miguel, C., e.a. (2023). Five decades of research on psychological treatments of depression: A historical and meta-analytic overview. Am Psychol, epub ahead of print. https://doi.org/10.1037/amp0001250

Hout, M.A. van den, Engelhard, I.M., Beetsma, D., e.a. (2011). EMDR and mindfulness: eye movements and attentional breathing tax working memory and reduce vividness and emotionality of aversive ideation. J Behav Ther Exp Psy, 42, 423-431.

Kazdin, A.E. (2007). Mediators and mechanisms of change in psychotherapy research. Ann Rev Clin Psychol, 3, 1-27.

Leucht, S., Hierl, S., Kissling, W., e.a. (2012). Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Brit J Psychiat, 200, 97-106.

Miguel, C., Karyotaki, E., Cuijpers, P., e.a. (2021). Selective outcome reporting and the effectiveness of psychotherapies for depression. World Psychiatry, 20, 444-445.

Ormel, H., Hollon, S.D., Kessler, R.C., e.a. (2022). More treatment but no less depression: The treatment-prevalence paradox. Clin Psychol Rev, 91, 102111.

Stone, M.B., Yaseen, Z.S., Miller, B.J., e.a. (2022). Response to acute monotherapy for major depressive disorder in randomized, placebo controlled trials submitted to the US Food and Drug Administration: individual participant data analysis. BMJ, 378, e67606.

Pim Cuijpers, Department of Clinical, Neuro and Developmental Psychology, Amsterdam Public Health research institute, Vrije Universiteit Amsterdam, the Netherlands. WHO Collaborating Centre for Research and Dissemination of Psychological Interventions, Vrije Universiteit Amsterdam.  p.cuijpers@vu.nl